Identifikation von genetischen Kopienzahl-Variationen in Zusammenhang mit der komplexen Lungenkrankheit Sarkoidose

Nutsua, Marcel E.

Die Analyse von strukturellen Variationen, insbesondere von Kopienzahl-Variationen (CNVs), hat sich als wichtiger Ansatz bei der Untersuchung von genetischen Grundlagen komplexer Erkrankungen erwiesen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine vergleichende Analyse von Softwares zur Vorhersage von CNVs basierend auf SNP-Chip Daten durchgeführt sowie ein Verfahren zur systematischen genomweiten in-silico CNV-Analyse (CNV-Analyse-Pipeline) entwickelt. Diese Pipeline wurde anschließend verwendet, um CNVs in Zusammenhang mit der komplexen Lungenkrankheit Sarkoidose zu identifizieren. In dieser Studie wurden sechs verschiedene, häufig angewandte Softwares zur CNV-Vorhersage verglichen: Affymetrix Power Tools, QuantiSNP, PennCNV, GLAD, R-gada und VEGA. Unter der Verwendung der SNP-Chip-Rohdaten von 60 europäischen und afrikanischen HapMap-Trios wurden die Vorhersagen durch familienbasierte Analysen validiert und die Konkordanz der Softwares in Bezug auf ihre Vorhersagen untersucht. Diese intra-familiäre Validierung zeigte eine durchgängig geringe Genauigkeit der Vorhersagen mit Validierungsraten von 35-61 %. Die höchste Validität wurde für PennCNV beobachtet (60,9 %). Software basierend auf Hidden Markov Modellen traf weniger Vorhersagen für CNVs als Segmentierungs-Software, dafür mit einer höheren Validität. Die Auswertung der paarweisen Konkordanz zeigte, dass die verwendeten Softwares häufig unterschiedliche CNVs detektieren und sich somit nur eingeschränkt eignen, die Vorhersagen anderer Softwares zu verifizieren. Zur Vorhersage der CNVs wurde in der Pipeline ausschließlich die verlässlichste Software, PennCNV, verwendet. Durch die Pipeline wurden CNV-Regionen identifiziert, in denen für mehr als 5 % der Fälle oder Kontrollen eine CNV vorhergesagt wurde. Eine in-silico Assoziationsanalyse erlaubte die Selektion von Kandidaten-Regionen, die häufige CNVs beinhalten, welche möglicherweise in Zusammenhang mit dem Phänotyp der Sarkoidose stehen.

The analysis of structural variation, in particular of copy number variations (CNVs), has proven a valuable approach to unravel the genetic basis of complex diseases. In this study, a comparative evaluation of six commonly used CNV detection software tools was performed and a framework for the systematic genome-wide CNV analysis based on SNP chip data (CNV analysis pipeline) was developed. This pipeline was subsequently used to identify CNVs associated with the complex lung disorder sarcoidosis. The comparison of the CNV detection software tools, namely Affymetrix Power Tools, QuantiSNP, PennCNV, GLAD, R-gada and VEGA, was performed using the SNP chip raw data from 60 European and African HapMap trios. The tool-specific accuracy in CNV prediction was assessed in silico by means of family-based validation. Additionally, the level of pairwise prediction concordance was evaluated. Intra-familial validation revealed consistently low levels of prediction accuracy with regard to the number of validated CNVs (35-61%). The highest validity of predicted CNVs was observed for PennCNV, yielding the highest validation rate (60.9 %). Software using Hidden Markov models showed a trend to predict fewer CNVs than segmentation-based algorithms, albeit with greater validity. Finally, the pairwise concordance of CNV prediction was found to vary widely across software tools, indicating different sets of predicted CNVs and allowing only limited use of predictions from one software tool to verify the predictions of other tools. The most reliable software, namely PennCNV, was used for CNV prediction within the analysis framework that was developed to perform a genome-wide screening for regions containing overlapping CNV predictions in more than 5% of either cases or controls. The subsequent association analysis allowed the selection of candidate regions containing common CNVs that may be associated with sarcoidosis.

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Nutsua, Marcel: Identifikation von genetischen Kopienzahl-Variationen in Zusammenhang mit der komplexen Lungenkrankheit Sarkoidose. 2014.

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