Regulation der ADAM17-Aktivität durch iRhom2

Helmstetter, Ansgard Freya

Zusammenfassung: Die membranständige Protease a disintegrin and metalloprotease 17 (kurz ADAM17) spaltet zahlreiche Oberflächenproteine proteolytisch von der Zellmembran und entlässt diese in den Extrazellularraum, wo sie verschiedene Signalwege initiieren. Zu den Substraten von ADAM17 zählen Zytokine, Rezeptoren, Adhesionsmoleküle und Wachstumsfaktoren. Durch die Beteiligung dieser Substrate an physiologischen und pathophysiologischen Signalwegen wird ersichtlich, dass ADAM17 eine Schlüsselrolle bei der Immunantwort, Gewebsregeneration und Krebsentstehung zukommt. Die Aktivierung von ADAM17 ist noch weitgehend unerforscht. Es wurde gezeigt, dass das inaktive Rhomboid 2 iRhom2 notwendig ist, damit ADAM17 vermittelte proteolytische Spaltung von Pro-TNF-α stattfindet. iRhom2 ist ein intrazelluläres Transmembranprotein, welches hauptsächlich von Immunzellen exprimiert wird und im ER und im Golgi-Apparat lokalisiert ist. In Makrophagen von Mäuse in denen das Gen RHBDF2 deletiert wurde, welches für iRhom2 codiert, wird ADAM17 nicht an die Zelloberfläche transportiert, sondern bleibt im ER und die Freisetzung von TNF-α wird inhibiert. Folglich ist iRhom2 für den Transport von ADAM17 in murinen Immunzellen unerlässlich, iRhom2 kommt die Funktion eines Transportrezeptors zu. Eine Steigerung der proteolytischen Aktivierung von ADAM17 konnte bislang weder in vitro noch in vivo durch Überexpression von ADAM17 erreicht werden. Daraus resultiert die Frage, ob durch eine Überexpression von iRhom2 die enzymatische Aktivität von ADAM17 gesteigert werden kann und ob eine gesteigerte katalytische Aktivität mit einer erhöhten Oberflächenexpression korreliert. Darüber hinaus soll disskutiert werden, ob die Generieung einer iRhom2 transgenen Maus ein sinnvoller Schritt zur weiteren Erforschung der Funktion von ADAM17 ist. Um diese Fragestellung zu beantworten wurden iRhom2 transgene Zellen hergestellt und die Oberflächenexpression von ADAM17 analysiert. Es konnte eine gesteigerte Oberflächenexpression von ADAM17 auf iRhom2 transgenen Zellen nachgewiesen werden. Des Weiteren wurde die Freisetzung der ADAM17-Substrate TNFR-I und TNFR-II durch iRhom2 transgene Zellen untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass die Freisetzung von TNFR-I und TNFR-II von iRhom2 transgenen Zellinien im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollzellen zwischen 1,5-fach bis 2-fach gesteigert ist. Die ADAM17-vermittelte proteolytische Freisetzung von TNFR-I und TNFR-II wird folglich durch die Überexpression von iRhom2 erhöht. Wenn dieser Zusammenhang in vivo durch die Generierung einer iRhom2 transgenen Maus rekonstruierbar ist, verspräche dies neue Erkenntnisse über die Funktion von ADAM17 und wäre somit ein sinnvoller Schritt in der Erforschung der Protease.

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Helmstetter, Ansgard: Regulation der ADAM17-Aktivität durch iRhom2. 2014.

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