Die Bedeutung von α-Synuclein im enterischen Nervensystem

Fricke, Tobias

α-Synuclein ist ein Protein, welches 1988 entdeckt wurde und vielfältige Prozesse in Neuronen beeinflusst. Zahlreiche Befunde im zentralen Nervensystem deuten auf eine essentielle Beteiligung in verschiedenen Vorgängen der Neurotransmission, der synaptischen Plastizität, des Vesikelrecyclings, der Neurotransmittersynthese und der Neurotransmitterfreisetzung hin. Bekannt wurde α-Synuclein als Bestandteil in Amyloid-Ablagerungen bei Morbus Alzheimer Patienten und in Lewy-Körperchen bei Morbus Parkinson Patienten. Diese und andere neurodegenerative Erkrankungen werden auch als „Synucleinopathien“ zusammengefasst. Unter bestimmten pathologischen Bedingungen aggregiert α-Synuclein zu Oligomeren und bildet unlösliche Fibrillen mit einer erhöhten ß-Faltblatt-Konfiguration. In Lewy-Körperchen liegt α-Synuclein überwiegend phosphoryliert vor. Die Neuronen des enterischen Nervensystems gleichen in vielerlei Hinsicht den Neuronen des zentralen Nervensystems. α-Synuclein wurde auch im enterischen Nervensystem nachgewiesen. Die darauf folgenden Forschungsarbeiten richteten jedoch überwiegend den Fokus auf die Manifestation von Morbus Parkinson im enterischen Nervensystem. In der vorliegenden Arbeit sollte 1. im humanen Gewebe die physiologische Expression von α-Synuclein im enterischen Nervensystem und die Verbindung zum synaptischen Vesikelapparat, 2. die Beeinflussung der α-Synuclein Expression und Lokalisation in enterischen Nervenzellkulturen von Ratten durch den Wachstumsfaktor GDNF und 3. die Rolle von α-Synuclein in enterischen Neuropathien am Beispiel von Patienten mit Morbus Hirschsprung und Patienten mit Divertikelkrankheit untersucht werden. Mittels Lasermikrodissektion und nachfolgender qPCR konnte nachgewiesen werden, dass α-Synuclein in humanen myenterischen Ganglien exprimiert wird und dass diese mRNA-Spiegel sogar höher waren als die des neuronalen Markers NSE. Anhand von Dual-Label-Immunzytochemie an humanen Kolon-Ganzwandresektaten konnte nachgewiesen werden, dass α-Synuclein in Neuronen exprimiert wird. Dabei weist die Lokalisation insbesondere in den Nervenzellfortsätzen partiell granulären Charakter auf, was auf das die Expression von α-Synuclein in neuronalen Varikositäten, d.h. den Orten der Neurotransmitterfreisetzung im ENS, hinweist. Weiterhin ließ sich teilweise Ko-Lokalisation von α-Synuclein mit dem Vesikelmarker Synaptophysin und den SNARE-Proteinen Synaptobrevin und SNAP-25 nachweisen. Dieses Expressionsmuster ließ sich in einem Kulturmodell enterischer Neurone, welche aus Rattendärmen des Postnataltags 2 gewonnen wurden, reproduzieren. Diese Neurone bilden nach Behandlung mit dem Wachstumsfaktor glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) neuronale Netzwerke, die der in vivo Situation des Plexus myentericus sehr nahe kommen. Nach einwöchiger GDNF-Behandlung konnte mittels qPCR nachgewiesen werden, dass GDNF die mRNA-Expression von α-Synuclein heraufreguliert. Konfirmierende Experimente auf immuncytochemischer Basis bestätigten die neuronale Lokalisation und eine partielle Ko-Lokalisation mit Synaptophysin, Synaptobrevin und SNAP-25, was auf eine Bedeutung von α-Synuclein in der Regulation neuronaler Plastizität hinweist. In Patienten mit Morbus Hirschsprung, einer enterischen Neuropathie, welche sich durch Migrationsdefekte des ENS in einer partiellen Aganglionose des Dickdarms manifestiert, konnte gezeigt werden, dass α-Synuclein bereits im Kleinkindalter im ENS exprimiert wird und dass diese Expression sogar im aganglionären Darmwandabschnitt und dort in pathologisch hypertrophen Nervenfasern nachweisbar ist. Die Studien an Darmresektaten von Patienten mit Divertikulitis, welche mit einer oligo-neuronalen Hypoganglionose, sowie einer Myopathie und daraus resultierenden Motilitätsstörungen assoziiert ist, zeigten, dass die α-Synuclein-mRNA in der Tunica muscularis herunterreguliert war. Morphometrische Analysen einer α-Synuclein-Immunzytochemie bestätigten eine verringerte α-Synuclein-positive Nervenfaserdichte in der Ringmuskulatur. Dagegen unterschied sich der Gehalt an phosphoryliertem α-Synuclein in enterischen Ganglien nicht von der Kontrollgruppe. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass α-Synuclein ubiquitär im humanen ENS und in Zellkulturen myenterischer Neurone der Ratte exprimiert wird und dort Funktionen in der Regulation neuronaler Plastizität ausüben könnte. Diese physiologische Funktion ist möglicherweise bei Patienten mit enterischen Neuropathien verändert. Im Hinblick auf eine potenzielle Bedeutung von α-Synuclein als Diagnostikum für M. Parkinson in Darmbiopsien lässt sich feststellen, dass der bloße Nachweis nativen α-Synucleins auf das Vorhandensein eines physiologisch vorkommenden Proteins schließen lässt, aus dem sich per se noch keine Pathologie ableiten lässt.

Cite

Citation style:

Fricke, Tobias: Die Bedeutung von α-Synuclein im enterischen Nervensystem. 2015.

Rights

Use and reproduction:
No CC License (german copyright law applies)

Export