Veränderungen der DNA-Methylierung bei männlicher Infertilität

Friemel, Carolin

Laut Schätzungen der WHO können über 30% der Fälle von männlicher Infertilität nicht ursächlich geklärt werden. Epigenetische Fehlregulationen werden inzwischen mit einer Vielzahl von Erkrankungen assoziiert, was die Hypothese nahe legt, dass fehlerhafte DNA-Methylierung auch an der Pathogenese der männlichen Infertilität beteiligt sein könnte. Im Rahmen dieser Dissertation sollte darum der Frage nachgegangen werden, ob sich bei Männern mit bisher ungeklärter Infertilität ein von fertilen Männern abweichendes Methylierungsmuster im peripheren Blut nachweisen lässt. Dazu wurden bei 33 Männern, die zur Abklärung genetischer Ursachen eines unerfüllten Kinderwunsches im Institut für Humangenetik untersucht wurden, die DNA-Methylierungsmuster in Blutlymphozyten mit Hilfe des Infinium Human Methylation450 BeadChip Array® im Vergleich zu 10 fertilen Kontrollen analysiert. Weiterhin wurde die DNA-Methylierung für 14 CpG-Dinukleotide im Gen HOXA5 mittels Pyrosequenzierung untersucht. Die betroffenen Gene wurden in einer Gene Ontology Analyse und PubMed-Recherche hinsichtlich einer bekannten Assoziation mit männlicher Infertilität evaluiert. Insgesamt konnten für 596 CpG-Loci signifikante Unterschiede in den Methylierungsmustern fertiler und infertiler Männer ermittelt werden (p<0,01, illumina custom). Die Gene Ontology Analyse verwies weiterführend auf Anreicherungen für die Gene PIWIL1 und PIWIL2 (p= 8,5x10-4). Für insgesamt 5 weitere Gene (KAL1, SPAG11B, DNAJB13, SRD5A3 und CST9L) konnte in der Literatur ein thematischer Bezug zu Infertilität gefunden werden. Ferner konnte herausgearbeitet werden, dass es sich bei den jeweils aberrant methylierten CpG-Dinukleotiden häufig um Regionen handelt, für die Polymorphismen (SNPs) bekannt sind. Die Analyse der 14 CpG-Dinukleotide im Gen HOXA5 ergab keine zielführenden Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Veränderung der DNA-Methylierung in peripherem Blut und Infertilität. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Methylierungsveränderungen eine Rolle in der Pathogenese der männlichen Infertilität spielen. Es konnte ein möglicherweise relevanter Pathomechanismus aufgedeckt werden, sowie Kandidatengene ermittelt werden, die mit großer Wahrscheinlichkeit einen entscheidenden Einfluss haben. Von besonderem Interesse sind die Gene der PIWIL-Familie. Über eine Interaktion mit piRNA-Molekülen spielen sie eine entscheidende Rolle beim Schutz des Genoms vor pathogenen oder parasitären DNA-Sequenzen. Eine aberrante Methylierung der PIWI-Gene könnte zu einem Funktionsverlust des PIWI/piRNA Komplexes und folglich zu genomischer Instabilität führen. Ferner können Sequenzvariationen in Form von SNPs möglicherweise über eine Veränderung in der allel-spezifischen DNA-Methylierung (ASM) zu einer aberranten Expression bestimmter Gene führen.

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Friemel, Carolin: Veränderungen der DNA-Methylierung bei männlicher Infertilität. 2015.

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