Synthese, Charakterisierung und Metabolismus von N,N´-Dihydroxybenzamidinen und N-substituierten Benzamidoximen

Schwarz, Laura

Die Amidinfunktion ist Bestandteil zahlreicher Arzneistoffmoleküle mit unter anderem antikoagulatorischer und antiparasitärer Wirkung. Aufgrund ihres basischen Charakters liegen diese unter physiologischen Bedingungen geladen vor und können nach oraler Gabe durch passive Diffusion nicht aufgenommen werden. Üblich ist die parenterale Applikation. Hingegen stellt die Amidingruppe einen für die Wirkung essenziellen Molekülbestandteil dar, da sie durch Bioisosterie die Aminosäure Arginin imitiert und entsprechende ionische Wechselwirkungen mit Zielproteinen eingehen kann. Um die Vorteile der guten Wirksamkeit und der oralen Applizierbarkeit zu vereinen, ist die Überführung in Prodrugs sinnvoll. Die Lipophilie der Amidine kann durch die Darstellung entsprechender Carbamat-, Acylamidin- und Amidoxim-Prodrugs effektiv erhöht werden. Durch die Substitution beider Stickstoffatome mit Hydroxylgruppen wird die Basizität der Verbindungen weiter herabgesetzt und die präsystemische Reduktion von nicht absorbierbaren Amidinen verringert. Die Synthese dieser Dihydroxyamidine stellte sich in der Vergangenheit allerdings als anspruchsvoll heraus. Aus diesem Hintergrund wurde eine allgemeine Synthesestrategie zur Darstellung von N,N´-Di-hydroxybenzamidinen entwickelt und ihre Übertragbarkeit mittels unterschiedlicher para-Substituenten am Aromaten demonstriert. Die Grenze der Anwendbarkeit wurde bei para-aminosubstituierten Aromaten erreicht. Für diese Verbindungen wurde ein geeignetes Schutzgruppenkonzept entwickelt, welches die selektive Reduktion einer Nitrogruppe neben der geschützten Dihydroxyamidin-Funktion ermöglichte...

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Schwarz, Laura: Synthese, Charakterisierung und Metabolismus von N,N´-Dihydroxybenzamidinen und N-substituierten Benzamidoximen. 2015.

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