Nukleäre Funktion von TRAIL-Rezeptoren

Haselmann, Verena

Die beiden TRAIL-Todesrezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 sind zellmembran-gebundene Rezeptoren, die nach Aktivierung durch ihren Liganden TRAIL apoptotische oder nicht-apoptotische Signalwege induzieren. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die beiden TRAIL-Todesrezeptoren zusätzlich im Zellkern unterschiedlicher Tumorzelllinien exprimiert werden und dort ligandenunabhängige Funktionen ausüben. Im Zellkern interagieren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 mit den Proteinen des großen Mikroprozessor-Komplexes Drosha, DGCR8, hnRNPA1, p68, NF45 und NF90/110, die alle an der Regulation der Biogenese der miRNA let-7 beteiligt sind. Eine Herunterregulation sowohl von TRAIL-R1 als auch von TRAIL-R2 im Zellkern führte zu einem vermehrten Nachweis von reifem let-7 und dadurch bedingt zu einer verminderten Expression der let-7 Zielproteine Lin28B und HMGA2 sowie zu einer Inhibition der Zellproliferation. Auf diese Weise konnte ein bislang unbekannter Mechanismus identifiziert werden, durch den TRAIL-Todesrezeptoren im Zellkern infolge einer Inhibition der Reifung von let-7 zu einer gesteigerten Malignität von Tumorzellen führen.

Localized in the plasma membrane the TRAIL death receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 induce apoptosis and non-apoptotic signaling when activated by their ligand TRAIL. In the doctor thesis it could be shown that both receptors are additionally found in the nucleus of different tumor cell lines and exhibit functions indepent of their ligand. In the nucleus the TRAIL death receptors interact with accessory proteins of the Microprocessor complex, namely Drosha, DGCR8, hnRNPA1, p68, NF45 and NF90/110, all being involved in biogenesis of miRNA let-7. Knockdown of TRAIL-R1 or TRAIL-R2 in the nucleus results in increased levels of mature let-7 and consequently reduced levels of the let-7 targets Lin28B and HMGA2 and an inhibited cell proliferation. By this a novel function of intracellular TRAIL death receptors has been revealed. Nuclear TRAIL receptors inhibit processing of let-7 and thereby enhance the malignancy of cancer cells.

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Haselmann, Verena: Nukleäre Funktion von TRAIL-Rezeptoren. 2015.

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