Process-induced disorders in drug powders for inhalation

Müller, Thorsten Nicolas

The efficient delivery of active pharmaceutical ingredients (APIs) to the lung by inhalation products depends on several parameters which include the formulation, the inhaler device, and the patient’s inhalation technique. APIs which exhibit larger sized particles (> 5 µm) might impact in upper airways and thus boost side effects. In general, the common active pharmaceutical ingredients (APIs) are synthesized as crystalline solids and subsequently processed by standard pharmaceutical operations such as milling, blending and even sieving. These processing steps can lead to structural changes, crystal defects and amorphous regions which may have an enormous potential to change during handling and storage and should be limited to a minimum. The conditions and kinetics of such process-induced disorders and changes during storage may affect product stability. In terms of the determination and control of the amorphous content, there is still lack in reliable methods that accurately assess the amorphous content in pharmaceutical powders down to a minimal level (< 1%). Therefore, this thesis focuses on the impact of amorphous parts of inhalation APIs, the improvement of their production techniques and detection methods for quantifying minimal amorphous amounts as well as the understanding of their influence on inhalation powder formulations. In a first step the preparation techniques of semi-crystalline/fully amorphous samples were investigated by using different technologies and process conditions. The focus was set on ball-milling, spray-drying, freeze-drying and quench cooling for the establishment of purely amorphous material. On the contrary, jet-milling and intensive blending (simulation with glass beads) led to the generation of partially amorphous APIs (up to 17%) mainly localized on the surface of the particles. Furthermore, the influence of these process-induced disorders on the stability and shelf-life was investigated (humidity/temperature/time). The accurate assessment of the amorphous content down to a level < 0.5% in pharmaceutical powders was demonstrated by a developed one-step DVS method which is based on ‘equilibrium moisture uptake’. The applicability was tested for various hydrophilic and hydrophobic powders and their induced amorphous amounts. This highly accurate DVS study demonstrates how amorphous regions are specifically detectable as “reactive spots” to polar or nonpolar vapors. A high affinity of the API to the solvent was targeted to receive a high sensitivity of the method, a higher slope of the calibration curve and to detect minimal differences between powder samples. The development was divided into six main sections (water moisture sorption isotherms, organic solvent screening, optimization of the p/p0 values, temperature robustness, influence of particle size/surface and validation). Finally, a schematic model for the explanation of the adsorption and absorption theory was illustrated. This approach may facilitate the specifications for in-process controls in the pharmaceutical industry. Additionally performed aerodynamic investigations demonstrated that the amorphous content has a huge influence on the fine particle fraction (% of delivered dose < 5 µm). Especially the hydrophilic sample showed a high trend for a re-crystallization over the storage time of six months and showed decreasing values for the FPFs (9%). This behavior is a proof for insufficient product stability. In summary, it is necessary to determine amorphous amounts (e.g. one-step DVS method) and further to ensure complete re-crystallization under controlled conditions. Otherwise the product stability is not guaranteed because of a possible re-crystallization with consequences such as solid bridging and changes in the particle size (crystal growth).

Die effiziente Applikation von Arzneistoffen in der Lunge hängt von vielen Parametern ab, wie zum Beispiel der Arzneiformulierung, dem Inhalationssystems und der Inhalationstechnik des Patienten. In der Regel scheiden sich Arzneistoffpartikel, die größer als 5 µm sind, in den oberen Atemwegen ab und können deshalb zu Nebenwirkungen führen. Im Allgemeinen werden heutzutage die Arzneistoffe als kristalline Feststoffe synthetisiert und danach durch verschiedene pharmazeutische Techniken wie die Mikronisation, Mischvorgänge und Siebungen prozessiert. Bei diesen Verarbeitungsschritten kann es jedoch zu strukturellen Veränderungen, Kristalldefekten oder amorphen Regionen kommen, welche dann wiederum eine hohe Tendenz zur Umwandlung während der weiteren Verarbeitung und Lagerung zeigen. Deshalb sollten besonders amorphe Anteile auf ein Minimum reduziert werden, da dieser metastabiler Zustand die Produktstabilität des Endprodukts stark beeinflussen kann. Im Hinblick auf die Detektion und Kontrolle dieser amorphen Regionen mangelt es an vernünftigen Methoden zur Charakterisierung minimaler Anteile in pharmazeutischen genutzten Pulvern (< 1 %). Aufgrund dessen beschäftigt sich diese Arbeit explizit mit dem Thema der amorphen Anteile, um ein besseres Verständnis über Herstelltechniken, der Bestimmung und Quantifizierung von minimalen Anteilen und den Einfluss auf inhalative, speziell in hydrophoben Arzneistoffpulvern zu erhalten. Im ersten Teil wurden dabei Herstellmethoden für geringe und vollständig amorphe Pulver mittels verschiedener Technologien und Prozessbedingungen untersucht. Der Schwerpunkt für die Etablierung von stark amorphen Substanzen lag dabei auf der Mahlung mittels Kugelmühle, der Sprühtrocknung, Gefriertrocknung und dem Quench cooling. Im Folgenden wurde gezeigt, wie mittels Luftstrahlmahlung und Intensiv-Mischung (Simulierung mit Glass beads) geringe amorphe Bereiche speziell auf der Partikeloberfläche erzeugt wurden (bis zu 17 %). Des Weiteren wurde der Einfluss dieser prozessinduzierten Kristallstrukturveränderungen in Hinblick auf die Stabilität und Haltbarkeit untersucht (Feuchtigkeit/Temperatur/Zeit). Die exakte Bestimmung des amorphen Anteils bis zu einem Level von 0.5 % wurde durch eine selbst entwickelte 1-Schritt DVS-Methode, die auf der Grundlage der Gleichgewichtsabsorption basiert, gewährleistet. Die Anwendbarkeit wurde dabei für hydrophile und besonders auch für hydrophobe Pulver mit organischen Lösungsmitteln, im Hinblick auf die Detektion minimal amorphe Mengen, getestet. Diese DVS-Methode konnte zeigen, dass amorphe Regionen als ‚reaktive Spots‘ mit Hilfe von polaren oder organischen Lösungsmitteln mit einer hohen Genauigkeit sehr gut zu quantifizieren waren. In der Regel musste eine hohe Affinität zwischen dem Arzneistoff und dem Messlösungsmittel erreicht werden, um letztendlich eine hohe Sensitivität der Methode und eine entsprechende Steigung der Kalibriergerade zur Bestimmung geringster Mengen zu garantieren. Im Allgemeinen ließ sich dieser Entwicklungsprozess in 6 Hauptschritte (Wasserdampfabsorptions Isotherme, Organisches Lösungsmittelscreening, Optimierung der Feuchtigkeit, Belegung der Temperaturstabilität, Möglicher Einfluss auf Partikelgröße/Partikeloberfläche und Validierung) unterteilen. Im Anschluss daran konnten schematische Modelle für Adsorptions- und Absorptionstheorien erstellt werden. Zusammenfassend kann dieser Ansatz mittels der entwickelten 1-Schritt DVS-Methode die Bestimmung und Einhaltung von bestimmten Spezifikationen für amorphe Anteile in der Pharmazeutischen Industrie erleichtern. Im weiteren Verlauf der Arbeit zeigten aerodynamische Bestimmungen, dass auch bei diesen der amorphe Anteil in inhalativen Pulvermischungen einen großen Einfluss auf die lungengängige Feinpartikelfraktion hat (% der Dosis, die < 5 µm ist). Besonders hydrophile Arzneistoffe zeigten dabei einen großen Trend zur Rekristallisation und damit verbundenen Abnahme der FPF (9 %) über eine Lagerzeit von 6 Monaten. Dieses Verhalten deutet auf eine nicht ausreichende Produktstabilität hin und kann mit den induzierten amorphen Regionen in Zusammenhang gebracht werden. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass es absolut notwendig ist, amorphe Regionen zu quantifizieren (z.B. mit der vorgestellten 1 Schritt DVS-Methode) und diese danach unter kontrollierten Bedingungen zur Rekristallisation zu bringen. Andernfalls kann eine Produktstabilität nicht garantiert werden, da es speziell bei Inhalativa zu gravierenden Partikelgrößenveränderungen (Kristallwachstum des Arzneistoffs) kommen kann.

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Müller, Thorsten: Process-induced disorders in drug powders for inhalation. 2015.

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