Evaluierung neuer Prodrugprinzipien für Wirkstoffe mit Amidin- und Guanidinfunktionen

Gudd, Julia

Anhand von in vivo und in vitro Studien wurden Theorien zu Prodrugprinzipien für Wirkstoffe mit Amidin- und Guanidinfunktion überprüft. Für die O-Succinyl-Amidoxim-Prodrugs war bereits eine Instabilität bei sauren pH-Werten bekannt. Um zu untersuchen, in welchem Ausmaß diese Hydrolyse die Bioverfügbarkeit beeinträchtigt, wurden die Prodrugs bei in vivo Bioverfügbarkeitsstudien mit Ratten in einer magensaftresistenten Kapsel appliziert, die zuvor entwickelt wurde. Vergleichend wurden die Prodrugs in einer basisch gepufferten Suspension verabreicht. Für Prodrugs des körpereigenen Stoffwechselintermediats N-Hydroxy-L-arginin (NOHA), welches eine Guanidinstruktur aufweist, konnte anhand von in vitro Studien gezeigt werden, dass die acetalische Struktur der Prodrugs erfreulich stabil gegenüber chemischer Hydrolyse ist. Außerdem konnten die Prodrugs mittels Inkubation mit verschiedenen Enzymquellen unter Abspaltung toxikologisch unbedenklicher Reste aktiviert werden. Um zeitgleich in einem Experiment den Beweis erbringen zu können, dass die NOHA-Prodrugs in Zellen aufgenommen, dort aktiviert und zu NO umgesetzt werden, wurde ein fluoreszenzmikroskopisches Imaging-Assay zur Bestimmung der intrazellulären NO-Freisetzung etabliert. Mit Hilfe dieser Methode konnte erfolgreich gezeigt werden, dass die Prodrugs 4 bis 8 in die Zellen aufgenommen und dort aktiviert werden, sodass grundsätzlich das Ziel einer Erhöhung des biologisch verfügbaren NO-Anteils erreicht wurde. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Überführung von Amidinen und Guanidinen in Amidoxime bzw. N-Hydroxyguanidine mit anschließender O-Derivatisierung ein attraktives doppeltes Prodrugprinzip darstellt.

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Gudd, Julia: Evaluierung neuer Prodrugprinzipien für Wirkstoffe mit Amidin- und Guanidinfunktionen. 2015.

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