The role of a disintegrin and metalloprotease 10 in the liver

Müller, Miryam

Proteolytic release of ectodomains at the cell membrane, termed ectodomain shedding, is an irreversible post-translational mechanism to regulate protein function. Members of the a disintegrin and metalloprotease (ADAM) family are key enzymes in shedding of receptors and ligands and, hence, influence cell signaling. Conditional deletion of ADAM10 in murine tissues, such as brain or skin, indicates an essential role for the protease in both organ development and tissue integrity. However, the function of ADAM10 in liver physiology in vivo is largely unknown. We show that in mice with a liver specific deletion of ADAM10 tissue homeostasis in the liver is impaired. Development of the biliary tree, which is dependent on the ADAM10 substrate Notch, was not altered in our mice. Still, mice lacking ADAM10 in the liver developed spontaneous necrosis to various degrees. Interestingly, the liver injury did not cause an increase in pro-inflammatory cytokines. Despite regeneration of the necrotic areas, we observed an accumulation of proliferating liver progenitor cells and a persistent activation of hepatic stellate cells leading to a striking liver fibrosis. We detected, in accordance with these findings, enhanced liver progenitor cell mitogen signaling in a liver progenitor cell line in the absence of ADAM10 activity. Our results demonstrate that ADAM10-mediated proteolytic processing seems to be essential in the termination of liver progenitor cell-driven regenerative processes that, if deregulated, lead to chronic liver disease. They furthermore underline the importance of irreversible post-translational modifications for the maintenance of tissue homeostasis.

Die proteolytische Abspaltung von extrazellulären Domänen an der Zelloberfläche, auch als Ectodomain-Shedding bezeichnet, ist ein unumkehrbarer post-translationeller Mechanismus zur Regulation der Proteinfunktion. Mitglieder der “A disintegrin and metalloprotease” (ADAM) Familie sind für das Ectodomain-Shedding von vielen Rezeptoren und Liganden verantwortlich und beeinflussen so die zelluläre Kommunikation. Durch gewebsspezifische Knock-Outs von ADAM10, in Gehirn oder Haut von Mäusen, konnte der Protease bereits eine wichtige Funktion sowohl in der Organentwicklung als auch in der Gewebsintegrität zugeordnet werden. Die in vivo Funktion von ADAM10 in der Leber ist jedoch größtenteils unbekannt. Wir zeigen in dieser Studie, dass in Mäusen mit einem leberspezifischen Knock-Out von ADAM10 die Gewebsintegrität der Leber beeinträchtigt ist. Die Entwicklung des Gallengangsystems, für die das ADAM10 Substrat Notch benötigt wird, war in unseren Mäusen nicht beeinträchtigt. Jedoch entwickelten Mäuse mit einem leberspezifischen ADAM10 Knock-Out spontane Nekrosen, die unterschiedlich stark ausgeprägt waren. Interessanterweise bewirkte der Leberschaden keine Erhöhung von entzündungsfördernden Zytokinen. Trotz Reparatur der nekrotischen Gebiete beobachteten wir eine Anhäufung von sich vermehrenden Lebervorläuferzellen und eine damit einhergehende andauernde Aktivierung von Ito-Zellen, die zu einer markanten Leberfibrose führten. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen konnten wir in einer Zelllinie von Lebervorläuferzellen zeigen, dass die Hemmung der ADAM10 Aktivität zu einem erhöhten Mitogensignal führt. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die proteolytische Spaltung durch ADAM10 wichtig ist für die Beendung von Lebervorläuferzell-abhängiger Regeneration, die unreguliert zu chronischen Lebererkrankungen führt. Sie betonen außerdem die Bedeutung von unumkehrbaren post-translationellen Modifizierungen für die Aufrechterhaltung der Gewebsintegrität.

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Müller, Miryam: The role of a disintegrin and metalloprotease 10 in the liver. 2015.

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