Charakterisierung der DNA-Methylierung geprägter Gene im Kontext physiologischer und gestörter Entwicklung und somatischer Differenzierung

Kolarova, Julia

Die Expression von Genen in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft des Allels wird als Imprinting (“Prägung“) bezeichnet. Diese Eltern-spezifische Expression wird u.a. durch die Allel-spezifische DNA-Methylierung differenziell methylierter Regionen (DMRs) reguliert. Dabei liegt eine DMR in der Regel auf einem der beiden elterlichen Allele methyliert und auf dem anderen Allel unmethyliert vor. Da viele geprägte Gene in Wachstums- und Differenzierungsprozesse eingebunden sind, ist die korrekte Regulation der Expression geprägter Gene wichtig für die physiologische Entwicklung. Eine gestörte DNA-Methylierung von DMRs kann die aberrante Expression elterlich geprägter Gene bewirken. Konstitutionelle Störungen der elterlichen Prägung sind sowohl mit klassischen Imprintingsyndromen als auch mit Multi-Locus Methylierungsdefekten (MLMD) assoziiert. DNA-Methylierungsstörungen geprägter Gene werden aber auch bei benignen und malignen somatischen Erkrankungen beschrieben und können zu deren Krankheitsentstehung und Progression beitragen. Ausgangspunkt für die vorliegende Arbeit waren, bis auf die IG-DMR auf Chromosom 14q32.2, sämtliche 34 somatisch und 20 Plazenta-spezifisch geprägten DMRs des Menschen. Da diese DMRs z.T. erst jüngst beschrieben wurden, sind zu vielen keine systematischen DNA-Methylierungsdaten zur physiologischen Entwicklung oder zu pathologischen Prozessen publiziert. Deshalb war das Ziel dieser Arbeit, die physiologische DNA-Methylierung dieser geprägten DMRs in pränatalen und postnatalen Normalgeweben auch unter Berücksichtigung des Einflusses der Gewebefixierung zu charakterisieren. Weiterhin sollte die DNA-Methylierung dieser DMRs im Kontext benigner und maligner somatischer Erkrankungen, konstitutioneller Störungen und in Patienten-spezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSZ) analysiert werden...

The term parental imprinting describes the expression of genes dependend of the parental origin of the alleles. This parental-specific expression is regulated amongst others by allele-specific DNA-methylation of differentially methylated regions (DMRs). In general, the DMR on one of the two parental alleles is methylated while the other is unmethylated. Due to the involvement of imprinted genes in growth and differentiation processes the accurate regulation of imprinted gene expression is important for the physiological development. A disturbed DNA-methylation at a DMR can cause the aberrant expression of parent-specific imprinted genes. Constitutional disturbances of the parental imprinting are associated with classical imprinting disorders as well as with multi locus methylation defects (MLMD). Moreover, aberrant DNA-methylation of imprinted genes has also been described in benign and malignant somatic diseases and may contribute to their development and progression. All 34 somatic, except for the somatic IG-DMR on chromosome 14q32.2, and 20 placental-specific human imprinted genes were analysed in this study. Since these DMRs have been described just recently DNA-methylation data concerning the physiological development or regarding pathological processes have yet not been published. Therefore, the aim of this study was to characterize the physiological DNA-methylation of these imprinted DMRs in prenatal and postnatal normal tissues. Moreover, the influence of tissue fixation on DNA-methylation should be studied. Furthermore, the DNA-methylation of these DMRs should be analysed in context of benign and malignant somatic diseases, constitutional disorders and in patient-specific induced pluripotent stem cells (iPSC)...

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Kolarova, Julia: Charakterisierung der DNA-Methylierung geprägter Gene im Kontext physiologischer und gestörter Entwicklung und somatischer Differenzierung. 2015.

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