Der Einfluss von CD55 auf die Komplementaktivierung durch einen IgG3 Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor

Rösner, Thies

Durch die Bindung von C1q an zielzellgebundene Antikörper wird die klassische komplementabhängige Lyse oder CDC (engl. complement dependent cytotoxicity, CDC) initiiert. Im Vergleich mit den übrigen IgG-Isotypen besitzt IgG3 eine größere Flexibilität und eine stärkere Fähigkeit, C1q zu binden Interessanterweise induzieren IgG3 Antikörper verglichen nicht konsequenterweise eine bessere CDC. Auf Grund dieser widersprüchlichen Daten war das Ziel dieser Arbeit, die molekularen Eigenschaften einer IgG1 sowie einer IgG3 induzierten Komplementaktivierung zu analysieren. Daher wurden vom Antikörper Cetuximab, welcher den EGFR (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) als Ziel hat, eine IgG1- wie auch eine IgG3-Variante erstellt. Sowohl IgG1 als auch IgG3 zeigten ähnliche Eigenschaften in der EGFR-Bindung, sodass von identischen Fab-vermittelten Effekten ausgegangen werden kann. Im Gegensatz zum IgG1, welcher keine CDC vermittelte, induzierte anti-EGFR-IgG3 signifikante CDC gegenüber einigen, aber nicht allen untersuchten Zelllinien. Des Weiteren konnten Experimente zeigen, dass die anti-EGFR-IgG3 induzierte CDC negativ mit der Expression der mCRPS (engl. membrane-bound complement regulatory proteins, mCRPs) CD55 und CD59 korrelierte. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass anti-EGFR-IgG3, trotz einer relativ effizienten C1q- und C3b- Anlagerung, deutlich ineffektiver C4b wie auch C5b-9 auf den untersuchten Zellen deponierte als eine Positivkontrolle. Anti-EGFR-IgG3 induzierte auf allen untersuchten Zellen zwar eine Freisetzung von C4a. Gegenüber Zellen, welche hohe CD55 und CD59 Expressionslevel aufwiesen, erzielte anti-EGFR-IgG3 keine Freisetzung von C3a und C5a. Mittels Herunterregulierung und Überexpressionsexperimenten von mCRPs konnte CD55 als entscheidender Faktor der anti-EGFR-IgG3 induzierten CDC identifiziert werden. Zudem induzierte eine CD55 Expression einen Wechsel von klassischer zu alternativer Komplementaktivierung.

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Rösner, Thies: Der Einfluss von CD55 auf die Komplementaktivierung durch einen IgG3 Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor.

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