NLRC5 - An NLR member with impact on adaptive and innate immune mechanisms and its protective role in the progression of colitis

Ehmke, Manja

NLRC5 was reported to influence the expression of IFNs and NF κB target genes as well as the production of IL 1β. However, its impact is still controversial. NLRC5 was identified to share several features with CIITA, an NLR member that functions as co-transcriptional activator for MHC class II-encoding genes and is therefore essential for adaptive immunity. In analogy, NLRC5 was reported to initiate the transcription of MHC class I-encoding genes. This study aimed to define the contribution of NLRC5 to innate as well as adaptive immune mechanisms. Nlrc5-deficient (ko) mice were generated. They were viable and fertile and had no obvious immune defects under SPF-housing conditions. NLRC5 was predominantly expressed in immune tissues and potently induced by IFNɣ. In accordance with its role as transcriptional regulator, Nlrc5 ko mice had a severely decreased MHC class I surface expression. However, a residual, cell type-dependent MHC class I expression remained. Furthermore, MHC class I was still inducible in Nlrc5-deficient cells, which pointed to the existence of other MHC I regulating mechanisms. It is assumed that one of these mechanisms is the transcriptional activation of MHC class I-coding genes by CIITA. Decreased MHC class I levels led to an impaired generation of CD8+ T lymphocytes in Nlrc5 ko mice. The MHC class II+ cell population was increased, but did not affect the number of CD4+ T lymphocytes. Next to adaptive immune functions, NLRC5 was involved in innate immune signaling pathways. The protein was crucial for a proper induction of type I and II IFNs as well as IL 1β. The diminished CD8+ T cell population and the impaired production of IFNγ and IL 1β were presumed to render Nlrc5 ko mice less susceptible to intestinal inflammation. In contrast this work revealed that ko mice develop an aggravated DSS-induced colitis. The pronounced phenotype correlated with an enhanced epithelial destruction and an upregulated production of inflammatory cytokines.

Ein Einfluss von NLRC5 auf die Induktion von Interferonen und NF κB Zielgenen sowie die IL 1β-Produktion wurde postuliert. Dieser Einfluss wird jedoch kontrovers diskutiert. Es Desweiteren weist NLRC5 diverse Gemeinsamkeiten mit dem NLR Protein CIITA auf, welcher als translationaler Ko-Transaktivator an MHC II-kodierender Gene fungiert und somit essenziel für die adaptive Immunität ist. Analog initiiert NLRC5 die Transkription MHC I kodierender Gene. Diese Studie sollte untersuchen inwieweit NLRC5 zu angeborenen oder erworbenen Immunprozessen beiträgt. Nlrc5-defiziente (Ko) Mäuse wurden generiert. Diese wiesen unter SPF-Haltungsbedingungen keine erkennbaren Immundefekte auf. NLRC5 wurde vor allem in Immungeweben exprimiert und durch IFNɣ induziert. Die Oberflächenexpression von MHC I in Nlrc5 Ko Mäusen war stark vermindert. Trotzdem verblieb eine Zelltyp-spezifische MHC I Expression und Induzierbarkeit. Dies deutete auf die Existenz weiterer MHC I-regulierender Mechanismen von denen einer möglicherweise die transkriptionelle Aktivierung MHC I-kodierender Gene durch CIITA ist. Die reduzierten MHC I-Spiegel in Nlrc5-Ko Mäusen beeinträchtigten die Generation von CD8+ T Zellen. Die MHC II+ Zellpopulation war vergrößert, was sich jedoch nicht auf die Anzahl CD4+ T Zellen auswirkte. Neben den Einflüssen auf das adaptive Immunsystem wirkte sich NLRC5 auch auf die Signalwege der angeborenen Immunität aus. Das Protein war an der Induktion von Typ I und II Interferonen sowie der Produktion von IL 1β beteiligt. Aufgrund der verminderten Anzahl CD8+ T Zellen und der beeinträchtigten Produktion von IFNɣ und IL 1β wurde angenommen, dass Nlrc5 Ko Mäuse weniger empfänglich für die Induktion einer intestinalen Entzündung sind. Hier konnte hingegen gezeigt werden, dass Nlrc5-Ko Mäuse eine stärkere DSS-induzierte Kolitis entwickeln. Der ausgeprägte Phänotyp korrelierte mit einer gesteigerten epithelialen Destruktion und der erhöhten Produktion inflammatorischer Zytokine.

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Ehmke, Manja: NLRC5 - An NLR member with impact on adaptive and innate immune mechanisms and its protective role in the progression of colitis.

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