Synthese und Charakterisierung L-Arginin-abgeleiteter Modulatoren des Stickstoffmonoxid-generierenden Systems

Litty, Felix-Alexander

Stickstoffmonoxid (NO) spielt bei einer Vielzahl physiologischer und pathophysiologischer Prozesse eine zentrale Rolle. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Konzepte für die Entwicklung neuer Modulatoren zur Beeinflussung der NO-Verfügbarkeit verfolgt. Die Inhibitoren der NO-Synthasen (NOS) Nω,Nω-Dimethyl-L-arginin (ADMA) und Nω-Monomethyl-L-arginin (NMMA) stellen wichtige Markersubstanzen bei kardiovaskulären Erkrankungen dar. Die biologische Funktion des Nδ-Methyl-L-arginins (NDMA) ist noch weitestgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine effiziente Synthese entwickelt werden, die sowohl NDMA als auch dessen potentiellen Metaboliten Nδ-Methyl-L-ornithin in mehreren Stufen und guten Gesamtausbeuten sowie einer bisher erstmalig beschriebenen hohen Enantiomerenreinheit zugänglich machte. Natürliches Nω-Hydroxy-L-arginin (NOHA) stellt das beste Substrat der NOS dar, ist aber aufgrund seines schlechten Arzneistoffcharakters schwer einsetzbar. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Konzepte verfolgt, Nω-Hydroxy-L-arginin zu derivatisieren, um den Arzneistoffcharakter dieser Verbindung zu optimieren. Diese stabilen und bioaktivierbaren NOHA-Derivate könnten zukünftig einen neuen nebenwirkungsarmen pharmazeutischen Ansatz zur Behandlung NO-defizitärer kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen. Die humane DDAH-1 ist ein erfolgsversprechendes Target bei der Behandlung von NO-defizitären Erkrankungen. Ein im Arbeitskreis Clement entwickeltes substituiertes Argininderivat stellt einen potenten und selektiven Hemmstoff der hDDAH-1 dar. Um dessen Bindemodus im katalytischen Zentrum der hDDAH-1 besser verstehen zu können, wurde der Inhibitor mit dem Enzym cokristallisiert. Dazu wurde im Rahmen dieser Arbeit die hDDAH-1 rekombinant hergestellt, zweifach chromatografisch gereinigt und anschließend cokristallisiert. Durch eine hochpräzise Strukturaufklärung mit Auflösungen von bis zu 1,8 Å gelang es, die für die Affinität und Selektivität entscheidenden Strukturmerkmale des substituierten Argininderivats herauszuarbeiten.

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Litty, Felix-Alexander: Synthese und Charakterisierung L-Arginin-abgeleiteter Modulatoren des Stickstoffmonoxid-generierenden Systems. 2016.

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