Morbus Parkinson : Untersuchungen zum Aggregationsverhalten von α-Synuklein und zur Inhibition Mikroglia-vermittelter Neuroinflammation

Bungeroth, May

Die Parkinson-Erkrankung ist eine schwerwiegende, kognitive und neuromotorische Dysfunktion, welche sowohl durch genetische Ursachen, als auch durch Umwelteinflüsse hervorgerufen werden kann. Eine besondere Bedeutung kommt dabei dem Protein α-Synuklein zu, welches zu Oligomeren aggregieren kann. Das aggregierte α-Synuklein lagert sich dann im neuralen Gewebe ab und entfaltet dort eine neurodegenerative Wirkung, unter anderem durch zytotoxische Effekte auf die umgebenden neuronalen Zellen. Neben der kanonischen Variante von α-Synuklein (SNCA140) können durch alternatives Spleißen auch weitere, verkürzte Isoformen vorliegen (SNCA126, SNCA112 und SNCA98), ob diese jedoch ein anderes Aggregationsverhalten als die kanonische Variante zeigen, war bisher nicht bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte dabei gezeigt werden, dass diese Isoformen nicht nur ein unterschiedliches, wenn auch im Vergleich zur kanonischen Form stets deutlich niedrigeres Expressionsniveau in verschiedenen neuronalen Geweben zeigen, sondern auch unterschiedlich aggregieren. Im Zusammenhang mit verschiedenen Therapien zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung wird die Verwendung verschiedener Naturstoffe, welchen eine antiinflammatorische Wirkung zugeschrieben wird, diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher die putative, antiinflammatorische und somit neuroprotektive Wirkung der drei Naturstoffe Curcumin, Coumestrol und Sulforaphan auf mikrogliale Zellen untersucht.

Parkinson’s disease is a severe cognitive and neuromotoric dysfunction that can be induced by genetic mutations or other environmental factors. Thereby, the protein α-Synuclein plays a central role in the Parkinson’s disease, as this protein can aggregate to form oligomeric structures, which precipitate within the neural tissue. There, these aggregates perform a neurodegenerative action by the induction of cytotoxic effects on neighboring neural cells. Besides the canonical α-Synuclein isoform (SNCA140), alternated splicing can result in the generation of shortened isoforms (SNCA126, SNCA112 und SNCA98). As differences in the formation of oligomeric structures have not been studied so far, this was addressed in this thesis. We were able to show that the different isoforms not only show different gene expression levels in different neural tissues, but also differ in their aggregation potential, if compared to the canonical isoform (SNCA140). In context of putative therapeutic strategies to treat the Parkinson’s disease, the use of different natural compounds that show anti-inflammatory effects is also discussed. Here, we were able to demonstrate the anti-inflammatory and thus neuroprotective effect of the three compounds coumestrol, curcumin and sulforaphane towards microglial cells.

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Bungeroth, May: Morbus Parkinson : Untersuchungen zum Aggregationsverhalten von α-Synuklein und zur Inhibition Mikroglia-vermittelter Neuroinflammation.

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