Carbohydrate Conjugates to Explore Bacterial Adhesion : from Amadori Rearrangement to Surface Functionalization

Gloe, Tobias-Elias

Pathogenic Escherichia coli (E. coli) bacteria are responsible for a number of infectious diseases, such as neonatal meningitis, urinary tract infections, and gastroenteritis. Initiated by adhesion of bacteria to the surface of human cells, type 1 fimbriated E. coli utilize a mannose-specific lectin, namely FimH, at the tip of adhesive organelles, the fimbriae, for attachment to cells with highmannose surface glycans. Therefore, the synthesis of potent inhibitors of bacterial adhesion and the development of innovative techniques for investigation of this matter are of utmost scientific as well as medicinal value and motivate the research described herein. At first, the Amadori rearrangement was applied in the synthesis of ligands for the bacterial lectin FimH, which were further validated by performance of docking studies and biological tests. Supplementary to this work, it was interesting to utilize the Amadori rearrangement for the synthesis of colored products in order to facilitate and accelerate the purification of the highly polar Amadori products. Furthermore, the preparation of a carbohydrate-centered scaffold with an AB4-type functionalization was discussed by retrosynthetic analysis and could eventually be realized after thorough investigation. In another chapter, the property of cyclodextrins to undergo inclusion of hydrophobic guest molecules was utilized for developing a novel bacterial adhesion assay. Therefore, several cyclodextrin hosts and carbohydrate- as well as azobenzene-based guest molecules were synthesized and tested in different approaches in respect of the new assay.

Pathogene Escherichia coli (E. coli)-Bakterien sind verantwortlich für eine Reihe von Entzündungskrankheiten wie z. B. neonatale Meningitis, Harnwegsinfektionen und Gastroenteritis, welche durch Adhäsion von Bakterien an die Oberfläche menschlicher Zellen ausgelöst werden. Typ-1-fimbriierte E. coli-Bakterien nutzen dabei ein Mannose-spezifisches Lektin, FimH, an der Spitze adhäsiver Organellen, den Fimbrien, um an Zellen mit hochmannosidischen Oberflächensacchariden zu binden. Die Synthese von potenten Inhibitoren und die Entwicklung innovativer Techniken zur Untersuchung dieser Form der bakteriellen Adhäsion sind daher sowohl von großer wissenschaftlicher als auch medizinischer Bedeutung und motivieren die hier beschriebenen Forschungsarbeiten. Zunächst wurden unter Anwendung der sogenannten Amadori-Umlagerung Liganden des bakteriellen Lektins FimH synthetisiert und im Anschluss durch Dockingstudien sowie biologische Tests validiert. Ergänzend zu diesen Arbeiten war es interessant, die Amadori-Umlagerung für die Synthese farbiger Produkte einzusetzen, um die chromatographische Reinigung der sehr polaren Amadori-Produkte zu vereinfachen und zu beschleunigen. In einer Synthese-orientierten Studie wurde die Präparation eines AB4-funktionalisierten Kohlenhydrat-Scaffoldmoleküls anhand einer retrosynthetischen Analyse diskutiert und nach sorgfältiger Untersuchung realisiert. Weiterhin wurde ein neuer Assay zur Untersuchung bakterieller Adhäsion entwickelt, der sich die Eigenschaft von Cyclodextrinen zu Nutze macht, hydrophobe Gastmoleküle einzulagern. Hierzu wurden verschiedene Cyclodextrin-Wirtsmoleküle sowie Kohlenhydrat- und Azobenzol-basierte Gastmoleküle hergestellt und in unterschiedlichen Ansätzen in Verbindung mit dem neuen Assay untersucht.

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Gloe, Tobias-Elias: Carbohydrate Conjugates to Explore Bacterial Adhesion : from Amadori Rearrangement to Surface Functionalization. 2016.

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