Veränderungen im Metabolismus und renal-tubuläre Kompensationsmechanismen in alten Mäusen mit lebenslangem Defekt im Elektrolyttransport der dicken aufsteigenden Henle Schleife durch Claudin-16 Knockdown

Behrends, Jan-Eike

Der Knockdown von Claudin-16 stellt ein Tiermodell für die Krankheit FHHNC dar. Den Erkrankten drohen durch den renalen Verlust an Calcium und Magnesium schwerwiegende Entgleisungen der Plasmaelektrolyte sowie eine terminale Niereninsuffizienz. Ausgangspunkt unserer Untersuchungen waren 5-25 Wochen alte KD, die typische Symptome der FHHNC sowie eine metabolische Alkalose, Hypotonie, Hypokaliämie und Azidurie zeigten. In dieser Arbeit untersuchten wir im Vergleich wesentlich ältere Versuchstiere (> 80 Wochen) mit morphologischen, metabolischen und funktionellen Techniken, um Kompensationsmechanismen im Bereich renal-tubulärer Transportsysteme aufzuzeigen. Wie die jungen Tiere waren auch die Knockdown-Mäuse signifikant kleiner und leichter als ihre gesunden Geschwister. Die metabolischen Daten wiesen weiterhin einen renalen Calcium- und Magnesiumverlust sowie eine Hypomagnesiämie nach. Die Kaliumkonzentration sowie der Säure-Base-Haushalt im Plasma waren ausgeglichen. Die Azidurie persistierte, allerdings boten nun auch die gesunden alten Tiere einen ähnlich aziden Urin. Ein wichtiger Befund war der Verlust von NaCl über den Urin. Der im Vergleich konzentriertere Urin, ein verminderter Quotient UNatrium/UKalium sowie ein erhöhter Hämatokrit wiesen auf eine chronische Hypovolämie und auf eine erhöhte Aldosteronkonzentration hin. Mittels Immunfluoreszenz konnten wir die vermehrte Membranexpression von Transportproteinen nachweisen, die einer kompensatorischen Steigerung der NaCl und Ca2+-Resorption dienen. Hierzu gehörten die erhöhte Expression des Cl-/HCO3--Austauschers Pendrin, die vH+-ATPase, der Na+,K+,2Cl--Kotransporter sowie der Calciumkanal TRPV5 und der Kaliumkanal KCNJ16. Die hier beschriebenen Veränderungen sind Ausdruck einer langfristigen metabolischen Umstellung zur Aufrechterhaltung der Volumen- und Elektrolythomöostase und damit einer Anpassung zur Verhinderung von möglichen Spätschäden. Hierbei scheint langfristig vor allem die NaCl-Bilanzierung problematisch, und könnte Ansatz für therapeutische Überlegungen sein.

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Behrends, Jan-Eike: Veränderungen im Metabolismus und renal-tubuläre Kompensationsmechanismen in alten Mäusen mit lebenslangem Defekt im Elektrolyttransport der dicken aufsteigenden Henle Schleife durch Claudin-16 Knockdown.

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