Identifizierung altersassoziierter genetischer und epigenetischer Aberrationen in reifzelligen Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen

Paul, Ulrike

Das Ziel dieser Arbeit war es altersassoziierte genetische und epigenetische Aberrationen bei Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen zu identifizieren und dabei potenzielle molekulargenetische Marker zu ermitteln, die vorzugsweise bei sehr alten Patienten aberrant vorliegen und als mögliche Therapieoption für die sehr alten Patienten fungieren können. Für die Analyse der Keimzentrums-B-Zell-Lymphome wurde in dieser Arbeit eine neue Kohorte von insgesamt 198 sehr alten Patienten zusammengestellt und molekulargenetisch mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Immunhistochemie, Target-Resequenzierung und Infinium HumanMethylation450 Bead Chip charakterisiert. Zusätzlich standen die molekulargenetischen Daten von insgesamt 1694 Patienten aus verschiedenen klinischen sowie Forschungsstudien zur Verfügung, sodass insgesamt 1892 Patienten im Alter von 3 bis 97 Jahren hinsichtlich genetischer und/oder epigenetischer Aberrationen in Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen analysiert werden konnte. Die Ergebnisse dieser Analysen konnten zeigen, dass bei Patienten mit einem Keimzentrums-B-Zell-Lymphom im hohen Alter vorwiegend DLBCL und nur selten FL diagnostiziert wurden und DLBCL bei älteren Patienten vorwiegend vom ABC- bzw. nonGCB-Subtypen waren. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Tumore mit zunehmendem Alter der Patienten verstärkt BCL2, Ki67 und weniger CD10 exprimieren. Insgesamt wurden 50 rekurrent mutierte Gene in der analysierten DLBCL-Kohorte identifiziert, wovon 11 Gene eine Mutationsfrequenz von über 15% aufwiesen. Für 12 der rekurrent mutierten Gene wurde ein medianes Alter der Patienten von über 80 Jahren berechnet. Als Top Kandidatengen für DLBCL-Patienten im hohen Alter wurde CD58 ermittelt, wobei in einer altersassoziierten Auswertung der Punktmutationen und strukturellen Aberrationen in CD58 gezeigt wurde, dass das Gen signifikant häufiger bei DLBCL-Patienten mit einem hohen Ersterkrankungsalter verändert vorlag (Median: 74 Jahre, P-Wert: 0,0035).

Therefore, the aim of this work was to identify age-associated genetic and epigenetic alterations in germinal center derived B-cell lymphoma which are more prone to be mutated in very elderly patients. These markers might be help to achieve new therapy options for those patients. For the analysis of the germinal center derived B-cell lymphoma a new cohort of 198 very old patients was identified and characterized using fluorescence in-situ hybridization, immunohistochemistry, targeted resequencing and Infinium HumanMethylation450 Bead chip. In addition molecular genetic data of 1694 germinal center derived B-cell lymphoma patients from clinical as well as research studies were available. In total of 1892 patients with an age at diagnosis of 3 to 97 years could be analyzed concerning age-associated genetic and/or epigenetic alterations in germinal center derived B-cell lymphoma. The results of this analysis showed that very elderly patients with a germinal center derived B-cell lymphoma were mainly diagnosed with DLBCL and only seldom with FL were diagnosed. Furthermore, DLBCL of elderly patients were mainly of the ABC or nonGCB-subtyp. In addition the results showed that with increasing age of the patients the frequency of tumors expressing BCL2 and Ki67 increases and decreases for CD10. Altogether, 50 recurrent mutated genes were identified in the analyzed DLBCL cohort with 11 genes showing a mutation frequency of more than 15%. 12 recurrently mutated genes had a median age at diagnosis of 80 or more years. The top candidate gene for age-associated genetic alterations in very elderly DLBCL patients was CD58. An age-associated analysis of point mutations and structural aberrations showed that CD58 occur significantly more often in DLBCL patients with high age at diagnosis (median: 74 years, p-value= 0.0035).

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Paul, Ulrike: Identifizierung altersassoziierter genetischer und epigenetischer Aberrationen in reifzelligen Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen.

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