Analyse der Funktionen der A Disintegrin und Metalloprotease 10 (ADAM10) in Leber und Niere und der Regulation der Proteaseaktivität

Wetzel, Sebastian

Die A Disintegrin und Metalloprotease 10 (ADAM10) gewährleistet über die Proteolyse seiner Substrate die zelluläre Funktionalität. Insbesondere die ADAM10-abhängige Aktivierung des Notch-Signalweges stellt einen wichtigen Schalter für Entwicklungsprozesse dar. Durch die Verwendung verschiedener Gewebs-spezifischer Knockout-Mausmodelle für ADAM10 wurde die Rolle der Protease untersucht. Ein ADAM10-Knockout in den Podozyten der Niere hatte keinen unmittelbaren Einfluss auf die Entwicklung und Funktion dieser Zellen. In einem anti-Podozyten-Antikörper-basierten Nephritis-Modell konnte gezeigt werden, dass der podozytäre Verlust von ADAM10 den Krankheitsverlauf verzögert. Ähnlich wie in den Mäusen führte die Antikörper-Behandlung auch im Podozyten-Zellmodell zu einer Schädigung der Zellen, die unabhängig vom Notch-Signalweg erfolgte. Diese Experimente belegten eine verringerte Zell-Zell-Interaktion durch eine ADAM10-vermittelte Proteolyse von Cadherinen, die im Tiermodell möglicherweise zum Verlust der Integrität der Schlitzmembran im Rahmen der Nephritis beiträgt. ADAM10 erscheint daher als ein wichtiger Mediator der Schädigung der Schlitzmembran während der Entwicklung einer Nephritis. Mäuse mit einer ADAM10-Defizienz in Hepatoblasten, Hepatozyten und Cholangiozyten wiesen Nekrosen des Leberparenchyms auf, die aus einem gestörten Galleabfluss aus der Leber resultierten. Die Notch2-abhängige Entwicklung der Gallengänge war jedoch unauffällig. Stattdessen wurde eine reduzierte Transkription und Expression von Gallensäuretransportern als Ursache der Nekrosen identifiziert. Während der Regeneration der nekrotischen Areale terminierte ADAM10 die Proliferation von Lebervorläuferzellen (LPC) über die Hemmung des HGF/cMet-Signalweges. Die Daten identifizieren ADAM10 als essentiellen Faktor der Leberhomöostase. In der vorliegenden Arbeit wurden zudem die ADAM10-Interaktoren FK506-bindendes Protein 38 (FKBP38) und TGF-β-aktivierte Kinase 1 (TAK1, MAP3K7) untersucht [...]

The A Disintegrin And Metalloprotease 10 (ADAM10) ensures cellular functionality through the proteolysis of integral membrane or GPI-anchored proteins. In this regard the ADAM10-dependent activation of the Notch pathway marks an essential switch in developmental processes. Due to its diverse molecular functions, the role of the protease ADAM10 was investigated using different tissue-specific knockout mice. ADAM10 deficiency in podocytes of the kidney did not affect the development or the function of these cells. An anti-podocyte antibody-based nephritis model revealed that the loss of ADAM10 delays the progression of the disease. In line with this observation an antibody-treated podocyte cell line also showed signs of cell damage, which was independent of Notch signalling. The cell-based experiments demonstrated that an ADAM10-dependent proteolysis of cadherins caused an impaired cell-cell interaction, possibly explaining the loss of slit diaphragm integrity in the animal model. The study suggests that ADAM10 is an important mediator of slit diaphragm damage during the development of a nephritis. Mice deficient for ADAM10 in hepatoblasts, hepatocytes and cholangiocytes displayed necrosis in liver parenchyma due to a disturbed bile flow. The Notch2-dependent development of the bile ducts appeared normal. Liver necrosis was caused by a reduced transcription and expression of bile acid transporters. During the regeneration of necrotic areas ADAM10 controlled the proliferation of liver progenitor cells (LPC) through inhibition of the HGF/cMet-pathway. The data indicate that ADAM10 acts as an important regulator of liver tissue homeostasis. In cell-based experiments, the ADAM10 interacting proteins FK506 binding protein 38 (FKBP38) and TGF-β activated kinase 1 (TAK1, MAP3K7) were analysed. While FKBP38 regulated the cellular transport of ADAM10, MAP3K7 blocked Adam10 transcription. Additionally, the kinase specifically affected ADAM10-dependent APP proteolysis.

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Wetzel, Sebastian: Analyse der Funktionen der A Disintegrin und Metalloprotease 10 (ADAM10) in Leber und Niere und der Regulation der Proteaseaktivität. 2016.

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