The C. elegans potassium leak channel TWK-7 and the canonical Gas-Protein Kinase A pathway act epistatically in GABAergic motor neurons to affect locomotion behavior

Gottschling, Dieter-Christian

The change of locomotion activity in response to external cues is a considerable achievement of animals and is required for escape responses, foraging, and other complex behaviors. Less is known about the molecular regulators of such an adaptive locomotion. By using the Caenorhabditis elegans system combined with cell-type specific approaches and locomotion analyses in-depth, here, we found that the K2P channel TWK-7 affects the activity of two locomotory gaits, swimming and crawling, in a coordinated mode. TWK-7 is expressed in cholinergic excitatory B-type and GABAergic inhibitory D-type motor neurons to affect fundamental aspects of adaptive locomotion behavior which may be characteristic for a stimulus induced fast targeted movement. In order to unravel signaling pathways that might act through TWK-7, we identified a loss-of-function allele cau-1 of KIN-2 in a forward genetic screen. The gene kin-2 encodes the negative regulatory subunit of the C. elegans protein kinase A (PKA-1/KIN-1) which is part of the canonical Gas pathway. An activated Gas-PKA pathway and/or the absence of TWK-7 pores in GABAergic D-type motor neurons epistatically induce a persistent fast straightforward crawling behavior. Whereby, the five central aspects of stimulated locomotion - velocity, direction, wave parameters, duration and straightness - were synchronically affected by both the Gas-PKA pathway and TWK-7. In conclusion, we found that TWK-7 acts in cholinergic B-type and GABAergic D-type motor neurons as a prime candidate for the modulation of locomotor activity and locomotion behavior that enables persistent fast and straightforward locomotion. We presented convincing evidence for an epistatic interaction between the Gas-PKA pathway and TWK-7 which most probably share a common pathway being involved in the modulation of both locomotor activity and locomotion behavior during forward crawling that may mimic an adaptive response to specific environmental cues.

Die Änderung des Bewegungsverhaltens in Anpassung an sich verändernde Umwelteinflüsse ist eine zentrale Eigenschaft vieler Lebewesen und ist lebensnotwendig für die Flucht, die Futtersuche und anderen komplexen Verhaltensweisen. Über die molekularen. Mit Hilfe genetischer Ansätze Zelltyp-spezifischen Funktionsanalysen und detaillierten Untersuchungen zum Bewegungsverhalten im Modellorganismus Caenorhabditis elegans, konnten wir zeigen, dass der K2P Kanal TWK-7 die Aktivität zweier Bewegungsarten, nämlich Schwimmen und Kriechen, in einer koordinierten Art und Weise modulieren kann. Die in exzitatorischen cholinergen Typ-B und inhibitorischen GABAergen Typ-D Motorneuronen exprimierten TWK-7 Poren beeinflussen diejenigen Aspekte des adaptiven Bewegungsverhaltens, die für eine extern induzierte, schnelle und gerichtete Bewegung charakteristisch sind. Zur Identifizierung von Signalwegen, die dieses Bewegungsverhalten über TWK-7 regulieren, haben wir einen Screen basierend auf der Vorwärtsgenetik durchgeführt. Hierbei gelang die Identifizierung eines neuen Funktionsverlustallels cau-1 des Gens kin-2. Dieses Gen kodiert für die inhibitorische Untereinheit der Proteinkinase A (PKA-1/KIN-1), die im kanonischen Signalweg Gαs ihre Funktion erfüllt. Wir konnten zeigen, dass ein aktiver Gas-PKA Signalweg und/oder ein TWK-7-Nullallel schnelle, nachhaltige Kriechbewegungen in Vorwärtsrichtung auslösen. Dabei beeinflussen Gas-PKA und TWK-7 epistatisch fünf zentrale Charakteristika einer stimulierten Vorwärtsbewegung - Geschwindigkeit, Richtung, Wellenparameter, Nachhaltigkeit und Geradlinigkeit - in GABAergen D-Typ Motorneuronen. In dieser Arbeit etablieren wir TWK-7 als einen Hauptkandidaten, der für die Modulation einer nachhaltigen, schnellen und gerichteten Vorwärtsbewegung auf der Ebene der cholinergen B-Typ und GABAergen D-Typ Motorneuronen in Frage kommt. Weiterhin zeigen die genetischen Experimente, dass dieses adaptive Bewegungsverhalten durch den Gas-PKA Signalweg, der über TWK-7 seine Wirkung in GABAergen D-Typ Motorneuronen entfaltet, gesteuert wird.

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Gottschling, Dieter-Christian: The C. elegans potassium leak channel TWK-7 and the canonical Gas-Protein Kinase A pathway act epistatically in GABAergic motor neurons to affect locomotion behavior.

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