Design, Synthesis, and Optimization of CK1δ Inhibitors

Halekotte, Jakob Zacharias ORCID

Protein Kinase CK1δ is an important determinant in development and progression of severe pathogenic disorders such as Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, familial advanced sleep phase syndrome, and cancer. Consequently, potent and selevctive small molecule kinase inhibitors have been pursued with increasing interest over the past decade. However, the existence of further five evolutionary conserved human CK1 isoforms that possess similar, different, or even opposite physiological and pathophysiological implications renders the design of suitable candidates enormously comlicated. Especially highly related CK1 isoforms δ and ε remain difficult to discriminate and have therefore often been reported as redundant, rather by means of missing evidence. The present study reports on in silico design, synthesis, and biological evaluation of novel and optimized 4,5-diaryl-imidazoles as potent dual-specific ATP-competitive inhibitors of CK1 isoforms δ and ε as well as p38α mitogen-activated protein kinase. In fact, most promising candidate is among the most effective CK1 inhibitors published to date with an IC50 value in the low single-digit nanomolar range and good selectivity in a panel of 321 protein kinases. Consequently, it holds the potential to serve as an important biological tool for pharmacological evaluation of CK1-dependent activity such as in stem cell applications.

Die Protein Kinase CK1δ ist einer der bestimmenden Faktoren in Entwicklung und Progression schwerwiegender pathogener Störungen wie der Alzheimer-Erkrankung, der amyotrophen Lateralsklerose, des familiären vorverlagerten Schlafphasen Syndroms und Krebs. Es ist daher kaum verwunderlich, dass die Bestrebungen hinsichtlich potenter und selektiver niedermolekularer CK1δ Inhibitoren innerhalb der vergangenen Dekade kontinuierlich zugenommen haben. Allerdings ist die Entwicklung derartiger Hemmstoffe durch die Existenz weiterer fünf evolutionär konservierter humaner CK1 Isoformen mit zum Teil ähnlicher, unterschiedlicher, oder sogar gegensätzlicher physiologischer und pathophysiologischer Bedeutung erheblich erschwert. Insbesondere die hochkonservierten Isoformen δ und ε sind bis heute durch kleine Moleküle nicht erfolgreich unterscheidbar und wurden daher in verschiedenen Zusammenhängen als redundant klassifiziert, ohne dass jedoch ausreichend Evidenz für diese Annahme geliefert werden konnte. Die vorliegende Arbeit beschreibt das in silico basierte Design, die Synthese und die biologische Charakterisierung neuer und optimierter 4,5-Diaryl-imidazole als potente und dual-spezifische ATP-kompetitive Inhibitoren der CK1 Isoformen δ und ε sowie der p38α Mitogen-aktivierten Protein Kinase. Tatsächlich handelt es sich bei der vielversprechendsten Verbindung um einen der potentesten CK1 Hemmstoffe die bis heute publiziert werden konnten. Der Inhibitor weist eine halbmaximale Hemmkonzentration im niedrigen einstelligen nanomolaren Bereich auf, zeigt gute Selektivität über 321 Protein Kinasen und ist biologisch aktiv in verschiedenen humanen Tumorzelllinien. Die Verbindung besitzt somit das Potential als biologisches Tool in der fort-schreitenden Untersuchung der pharmakologischen Bedeutung der CK1 entscheidend Beitrag zu leisten, gerade im Hinblick auf die zunehmende Anwendung Stammzell-basierter Testsysteme.

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Halekotte, Jakob Zacharias: Design, Synthesis, and Optimization of CK1δ Inhibitors.

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