Molekulare Mechanismen der funktionellen Interferenz des Immediate Early Response-3 Gens mit dem Transkriptionsfaktor Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor-2

Stachel, Imke

Das kolorektale Karzinom gewinnt mit über 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland zunehmend an Bedeutung. Zu den Risikofaktoren kolorektaler Karzinome zählen chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie die Colitis ulcerosa, die das Darmkrebsrisiko abhängig von der Dauer und dem Ausmaß der Entzündung auf das Zehnfache erhöht. Neben bestimmten genetischen Alterationen umfasst die Kolitis assoziierte Tumorentstehung viele andere molekulare Ereignisse, die im Kolonepithel stattfinden und maligne Transformationen initiieren. Unter diesen kommt dem Transkriptionsfaktor Nuclear factor erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) eine bedeutsame Rolle zu. Nrf2 übernimmt eine Schlüsselfunktion in der Zellantwort gegenüber oxidativem Stress. Aus diesem Grund wird Nrf2 seit vielen Jahren als zu induzierendes molekulares Target mit tumorpräventiver Wirkung propagiert. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass Nrf2 auch onkogene Eigenschaften aufweist. Entsprechend ist Nrf2 in vielen Tumoren dereguliert, was zum Teil auf einer inadäquaten Adaption an persistierenden oxidativen Stress, z.B. während CED, beruht. Hierbei spielt das multifaktorielle Stressantwortgen Immediate Early Response-3 Gen (IER3) eine entscheidende Rolle. Durch die Modulation apoptose- und inflammationsregulierender Signalwege werden dem IER3-Gen tumorsuppressive Wirkungen zugesprochen – so auch beim Kolonkarzinom, wo eine erniedrigte IER3-Expression mit fortgeschrittenem Tumorstadium und schlechterer Prognose assoziiert ist. In diesem Zusammenhang war das Ziel der vorliegenden Arbeit, die molekulare Interferenz zwischen dem IER3-Gen und dem Transkriptionsfaktor Nrf2 sowie deren Auswirkung auf den zellulären Phänotyp unter dem besonderen Aspekt der Kolitis assoziierten Tumorentstehung zu untersuchen.

Colorectal cancer gains with an incidence of 70.000 new cases a year in Germany more and more in importance. Risk factors of colorectal cancer include inflammatory bowel diseases (IBD) such as ulcerative colitis, which increases the colon cancer risk depending on the duration and extent of inflammation tenfold. Besides certain genetic alterations, colitis associated carcinogenesis involves many other molecular events taking place in the colonic epithelium that can initiate malignant transformation. Amongst these, the transcription factor Nuclear factor erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) has an important role. Nrf2 acts mainly as key regulator of cellular response to oxidative stress. For this reason Nrf2 has been publicized as inducible molecular target with tumor preventive effects for many years. However, meanwhile it is known that Nrf2 exhibits oncogenic qualities. Accordingly Nrf2 is deregulated in many cancers, which is partly due to an inadequate adaptation to persistent oxidative stress, e.g. during IBD. In this connection the multifactorial stress response gene Immediate Early Response-3 gene (IER3) plays a crucial role. Through the modulation of apoptosis- and inflammation-regulated pathways the IER3-gene is attributed to tumorsuppressive effects - also in colon carcinoma, where a reduced IER3-expression is associated with advanced tumor stage and poor prognosis. In this context, the aim of the present study was to investigate the molecular interference between the IER3-gene and the transcription factor Nrf2 as well as their impact on the cellular phenotype under the special aspect of the colitis associated tumor genesis.

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Stachel, Imke: Molekulare Mechanismen der funktionellen Interferenz des Immediate Early Response-3 Gens mit dem Transkriptionsfaktor Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor-2.

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