Evaluation der pharmakologischen Wirkung des neuen Antimetabolit-Bisphosphonat-Konjugats 5-FdU-Alendronat auf die ossäre Metastasierung des Mammakarzinoms auf zellulärer Ebene sowie am kliniknahen Mausmodell

Rambow, Anna-Christina

Ziel dieser Dissertation ist es, den neuen kombinierten Wirkstoff 2'-Desoxy-5-Fluoruridin-Alendronat (5-FdU-ale) anhand von in vitro und in vivo durchgeführten Versuchen auf seine Wirksamkeit gegenüber der Entstehung und des Wachstums von Knochenmetastasen beim metastasierenden Mammakarzinom zu testen. 5-FdU-ale setzt sich aus dem Zytostatikum 2'-Desoxy-5-Fluoruridin (5-FdU) und dem Aminobisphosphonat Alendronat zusammen. Dieses Molekül vereinigt somit die hohe Knochenaffiniät (bone targeting) des Alendronats und die zytostatische Komponente des 5-FdU in sich und wirkt so potentiell hochspezifisch und mit wenigen systemischen Nebenwirkungen gegen Knochenmetastasen. In vitro wurde an humanen Mammakarzinomzellen einerseits ein Zellviabilitätsassay (MTT-Test) zur Toxizitätsprüfung und andererseits eine FACS-Analyse zur Untersuchung der Auswirkungen der einzelnen Medikamente auf den Zellzyklus durchgeführt. Zur in vivo Evaluation wurde ein kliniknahes Mausmodell verwendet. Den Mäusen wurden zu Versuchsbeginn die humanen Mammakarzinomzellen intrakardial appliziert und so ein metastasierendes Tumorgeschehen imitiert. In wöchentlichen Intervallen wurden den Versuchstieren die Medikamente 5-FdU-ale, 5-FdU oder Alendronat gespritzt. Eine Kontrollgruppe erhielt keine Medikation. Nach 5 Wochen wurden die Tiere euthanasiert, ihre Seren gewonnen und Tibiae und Femora zur histologischen Aufarbeitung präpariert. Die entstandenen Knochenmetastasen der Knieregionen wurden anhand eines histomorphometrischen Verfahrens an histologischen Schnitten analysiert. Knochenstoffwechselparameter wie das osteoblastenspezifische Osteocalcin und die von aktivierten Osteoklasten gebildete Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAP) wurden anhand enzymatischer Immunadsorptionsverfahren aus den Seren der Tiere bestimmt. Die lokale Osteoklastenaktivität an der Tumor-Korikalis-Grenze wurde zusätzlich anhand einer immunhistochemischen TRAP-Färbung der Knochen bestimmt.

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Rambow, Anna-Christina: Evaluation der pharmakologischen Wirkung des neuen Antimetabolit-Bisphosphonat-Konjugats 5-FdU-Alendronat auf die ossäre Metastasierung des Mammakarzinoms auf zellulärer Ebene sowie am kliniknahen Mausmodell.

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