Optimierung der Komplementaktivierung eines EGFR-Antikörpers führt zu verstärkter Aktivierung von Granulozyten mittels Anaphylatoxin C5a

Cossham, Michael Leonard Kenyon ORCID

Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) ist, ein wichtiger Mechanismus der Wirkung von Antikörpern gegen Tumorzellen. Einzelne unmodifizierte Epidermale- Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper (EGFR-Ak) versagen jedoch, einen effizienten CDC auszulösen. Für die aktuelle Studie verwendete ich eine CDC-optimierte Variante des EGFR-Ak Matuzumab (H425 wt), erzeugt durch die Aminosäure-Substitutionen K326A / E333A (H425 mt). Diese Antikörper wurde dann verwendet, um die Wirkung der Komplement-Aktivierung auf die Fähigkeit von Effektorzellen, wie mononukleäre Zellen (MNC) und polymorphkernige Zellen (PMN), Antikörper abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) auszuüben. H425 mt, aber nicht H425 wt, induziert signifikant Komplementspaltung, Freisetzung von Anaphylatoxinen und CDC gegen verschiedene Tumorzelllinien, während keine Unterschiede im ADCC von MNC oder PMN nachgewiesen werden konnte. Bemerkenswert ist, dass H425 mt stärkere Zytotoxizität als H425 wt in Tests mit Vollblut aufweist und in Experimenten, in denen MNC oder PMN mit Serum kombiniert wurden. Obwohl MNC-ADCC nicht durch C5 Spaltung betroffen war, hing die zytotoxische Aktivität von PMNs in Gegenwart von Serum stark von der Spaltung von C5 ab, was auf eine direkte Interaktion zwischen Komplement- und PMN hinweist. Starke Zelloberflächenexpression von C5a-Rezeptoren wurde auf PMNs nachgewiesen, während auf NK-Zellen vollständig die Expression dieser fehlte. Die Stimulation der PMNs mit C5a führte zur hoch Regulation von aktivierten Komplement-Rezeptor 3. Abschließend ist dargelegt wieso Komplement optimierte EGFR-Aks eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Tumoren ist, da diese die Wechselwirkung zwischen humoralen und zellulären Effektor-Funktionen verbessern.

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Cossham, Michael: Optimierung der Komplementaktivierung eines EGFR-Antikörpers führt zu verstärkter Aktivierung von Granulozyten mittels Anaphylatoxin C5a. 2017.

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