The role of tetraspanins in the regulation of the A Disintegrin and Metalloprotease 10 (ADAM10)

Seipold, Lisa

The A Disintegrin and Metalloprotease 10 (ADAM10) is responsible for the ectodomain shedding of multiple cell surface proteins and is involved in important physiological processes in the brain and other organs. As the responsible -secretase of the amyloid precursor protein (APP), ADAM10 counteracts amyloid-beta liberation, which is the main component of amyloid plaques in Alzheimer’s Disease patients. Tetraspanins were identified as potent regulators of ADAM10 activity. In particular, members of the TspanC8 subgroup of tetraspanins promote ADAM10 maturation and surface trafficking. In the present work, the function of tetraspanin-3 (Tspan3) as a novel ADAM10 interaction partner was characterised. In murine tissues, Tspan3 was detected in almost all tissues and was highly expressed in the brain. Interestingly, Tspan3 expression was enhanced in the brains of Alzheimer’s Disease patients. In cells, Tspan3 was mainly detected in endosomal-lysosomal compartments. Co-immunoprecipitation experiments confirmed Tspan3 as an ADAM10 interaction partner and additionally revealed its interaction with APP and presenilin-1, which is the catalytic active subunit of the -secretase complex. Overexpression of Tspan3 in cells promotes ADAM10-mediated APP processing, without affecting ADAM10 maturation or trafficking to the cell surface. Decreasing Tspan3 internalisation by mutation of a cytosolic endocytic sorting motif increased the surface levels of its partner proteins APP and ADAM10. In contrast to overexpression, downregulation of Tspan3 expression did not alter APP proteolytic processing in cells and mice. Further analysis revealed increased levels of Tspan7 and Tspan5 transcripts in Tspan3-deficient brains, which possibly compensate for the loss of Tspan3 […]

Die A Disintegrin and Metalloprotease 10 (ADAM10) hat ein breites Substratspektrum. Durch proteolytische Spaltung setzt ADAM10 die Ektodomäne seiner Substrate frei und ist an einer Vielzahl von physiologischen Prozessen beteiligt. Als hauptverantwortliche -Sekretase für die Spaltung des amyloiden Vorläuferproteins (APP) verhindert ADAM10 die Freisetzung von Amyloid-beta Peptiden, deren extrazelluläre Ablagerung ein Hauptmerkmal der Alzheimer’schen Erkrankung ist. Tetraspanine wurden als wirkungsvolle Regulatoren von ADAM10 identifiziert. Im Besonderen, Mitglieder der TspanC8 Tetraspanine zeigten einen fördernden Einfluss auf die ADAM10 Maturierung und den Transport von ADAM10 zur Zelloberfläche. Im Verlauf dieser Arbeit wurde die Funktion von Tetraspanin-3 (Tspan3) als ein neuer ADAM10 Interaktionspartner charakterisiert. In murinen Geweben zeigte Tspan3 ein breites Expressionsmuster, wobei die stärkste Expression im Gehirn auftrat. Eine erhöhte Tspan3 Expression konnte auch in den Gehirnen von Alzheimer Patienten beobachtet werden. Auf subzellulärer Ebene wurde Tspan3 überwiegend in endosomal-lysosomalen Kompartimenten detektiert. Neben ADAM10 wurde Tspan3 auch als Interaktionspartner von APP und der katalytisch aktiven Untereinheit des -Sekretase Komplexes, Präsenilin-1, identifiziert. Überexpression von Tspan3 in Zellen führte zu einer verstärkten ADAM10-vermittelten Spaltung von APP, hatte jedoch keinen Einfluss auf die ADAM10 Maturierung und Oberflächenexpression. Eine Verzögerung der Tspan3 Internalisierung, durch Mutation eines zytosolischen Endozytosemotivs, erhöhte die Oberflächenexpression von APP und ADAM10. Eine Verringerung der Tspan3 Expression hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die APP-Prozessierung in Zellen und in Tspan3-defizienten Mäusen. Weitere Untersuchungen zeigten eine verstärkte Transkription von Tspan7 und Tspan5 in Tspan3-defizienten Gehirnen, die wahrscheinlich den Verlust von Tspan3 kompensieren […]

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Seipold, Lisa: The role of tetraspanins in the regulation of the A Disintegrin and Metalloprotease 10 (ADAM10). 2017.

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