Characterization of photoactivatable Prodrugs of Kinase Inhibitors

Pinchuk, Boris

Protein kinase inhibitors have revolutionized the cancer treatment. Progression free survival could be significantly prolonged in many cases. However, the therapy is limited by the development of resistances and side effects. Thus, novel approaches in the field of protein kinase inhibitors are urgently required to improve the clinical outcomes. The present work describes development and characterization of novel photoactivatable prodrugs of several approved small molecule kinase inhibitors. Photoremovable protecting groups were therefore covalently bound to key pharmacophore moieties of active kinase inhibitors. The implementation of a protecting group distinctly diminished the biological activity of protected inhibitors. Directed light irradiation caused photoinduced cleavage of the protecting group. Active kinase inhibitors were released. The concept was successfully verified in vitro on approved kinase inhibitor vemurafenib. Spatiotemporal control of the photoinduced release of the active inhibitor could be demonstrated in cellular assays. The approach could be successfully transferred to further kinase inhibitors such as imatinib. However, limitations of the concept were also revealed. In line with this notion, a hitherto undescribed photoinduced conversion of approved inhibitor dabrafenib was demonstrated. The photoactivatable prodrugs of kinase inhibitors represent a powerful pharmacological tool for profound in vitro investigation of protein phosphorylation. However, further development with regard to physicochemical and pharmacokinetic properties is required prior to clinical applications. Novel approaches for targeted reactivation in deeper biological tissues are discussed at the end of the work. A side project of the present work was the characterization of novel PDGFR-inhibitors. Potent and selective DFG in and DFG-out inhibitors were compared in vitro. A DFG-out inhibitor exhibited promising cellular activity and might be used for further lead optimization.

Die Proteinkinaseinhibitoren haben seit 2001 die Tumorbehandlung revolutioniert. Das Überleben vieler Krebspatienten wurde signifikant verlängert. Doch die Therapie ist limitiert durch das Auftreten von Resistenzen und systemischen Nebenwirkungen. Neue Konzepte sind also nötig, um die therapeutische Effizienz und Verträglichkeit zu erhöhen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung und Charakterisierung von neuartigen photoaktivierbaren Prodrugs von mehreren zugelassenen Kinaseinhibitoren. Dafür wurden photoabschaltbare Schutzgruppen kovalent an aktive Kinaseinhibitoren gebunden. Das Einbringen einer Schutzgruppe führte zur pharmakologischen Inaktivierung der Inhibitoren. Durch gezielte Lichtbestrahlung konnte die Schutzgruppe abgespalten werden. Die aktiven Wirkstoffe wurden dadurch freigesetzt. Am Beispiel des Kinaseinhibitors Vemurafenib konnte der Ansatz in vitro erfolgreich überprüft werden. Die zeitliche und räumliche Kontrolle der photoinduzierten Aktivierung wurde demonstriert. Das Konzept konnte auf weitere Kinaseinhibitoren wie Imatinib erfolgreich übertragen werden. Es wurden aber auch Limitierungen des Ansatzes gezeigt. So wurde eine bis dahin unbekannte photoinduzierte Umwandlung des zugelassenen Kinaseinhibitors Dabrafenib beschrieben. Die photoaktivierbaren Prodrugs von Kinaseinhibitoren stellen ein wertvolles pharmakologisches Werkzeug dar, um die Proteinphosphorylierung in vitro genauer zu untersuchen. Für eine klinische Anwendung ist eine Weiterentwicklung hinsichtlich physikochemischer und pharmakokinetischer Eigenschaften notwendig. Am Ende der Arbeit werden verschiedene Möglichkeiten der gezielten Aktivierung in tieferem Gewebe diskutiert. Im Rahmen eines Nebenprojekts wurden in dieser Arbeit potente und selektive PDGFR-Inhibitoren charakterisiert. Dabei wurden DFG-in und DFG-out Inhibitoren verglichen. Ein DFG-out Inhibitor zeigte eine vielversprechende zelluläre Aktivität und sollte für eine weitere Optimierung verwendet werden.

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Pinchuk, Boris: Characterization of photoactivatable Prodrugs of Kinase Inhibitors. 2017.

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