Investigating the genetic basis of fever-associated epilepsies using copy number variation analysis and targeted resequencing

Hartmann, Corinna

Despite the discovery of several epilepsy genes, most individuals with fever-associated epilepsies like genetic epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome do not carry variants in these genes and further causative genetic variants need to be identified. In this study, we performed targeted resequencing and copy number variation analysis in patients with recurrent febrile seizures and fever-associated epilepsies. We identified pathogenic single nucleotide variants in 10 (12%) of 84 patients and detected pathogenic copy number variants in 4 (11%) of 36 SCN1A-negative individuals, as a subgroup of the first cohort. We identified mutations in the known epilepsy genes GABRA1 and SCN2A. SCN1A mutations were identified in patients previously tested negative for variants in this gene using Sanger sequencing. Next-generation sequencing techniques seem to be more sensitive in the identification of SCN1A mutations so that it might be worth retesting individuals that have been investigated with Sanger sequencing. All pathogenic copy number variants identified (1q21.1 duplication, 16p11.2 deletion, 1q44 deletion, GPHN deletion) were not specific for fever-associated epilepsies, but extended the phenotypic spectrum of known microdeletion/microduplication syndromes to these epilepsies. Our study suggests that copy number variant analysis may be a useful step in the diagnostic work-up of fever-associated epilepsies. Targeted resequencing proved to be a powerful diagnostic tool in patients with fever-associated epilepsies solving 12% of cases and detecting SCN1A mutations in patients with previous negative Sanger sequencing for this gene. Our study identified pathogenic variants known to play a role in epilepsy and extended their phenotypic spectrum. Further efforts are required to discover new causative variants for fever-associated epilepsies.

Trotz der Entdeckung mehrerer Epilepsiegene tragen die meisten Patienten mit Fieber-assoziierten Epilepsien wie Dravetsyndrom und genetischen Epilepsien mit Fieberkrämpfen plus keine Veränderungen in diesen Genen, was die Suche nach weiteren verursachenden genetischen Varianten erforderlich macht. In dieser Studie untersuchten wir Patienten mit rezidivierenden Fieberkrämpfen und Fieber-assoziierten Epilepsien mittels Gen-Panel und „Copy number variation“-Analyse. Pathogene Sequenzvarianten wurden in 10 (12%) von 84 Patienten identifiziert. Pathogene „Copy number variants“ lagen in 4 (11%) von 36 SCN1A-negativen Individuen (Untergruppe der ersten Kohorte) vor. Wir identifizierten Mutationen in den bekannten Epilepsiegenen GABRA1 und SCN2A. Wir entdeckten SCN1A-Mutationen in Patienten, die mittels Sanger-Sequenzierung zuvor negativ auf Mutationen in diesem Gen getestet worden waren. „Next-generation sequencing“-Techniken scheinen sensitiver für die Identifikation von SCN1A-Mutationen zu sein. Alle identifizierten pathogenen „Copy number variants“ (1q21.1-Duplikation, 16p11.2-Deletion, 1q44-Deletion, GPHN-Deletion) sind nicht spezifisch für Fieber-assoziierte Epilepsien, erweitern aber das phänotypische Spektrum bekannter Mikrodeletions-/Mikroduplikationssyndrome um diese Epilepsieformen. Die „Copy number variants“-Analyse kann ein sinnvoller Schritt in der diagnostischen Aufarbeitung von Fieber-assoziierten Epilepsien sein. Die Gen-Panel-Sequenzierung erwies sich ebenfalls als nützliches Diagnostikum bei Fieber-assoziierten Epilepsien. Es wurden SCN1A-Mutationen in Patienten gefunden, die zuvor mittels Sanger-Sequenzierung negativ für SCN1A-Mutationen getestet worden waren. In unserer Studie wurden pathogene Varianten identifiziert, die im Zusammenhang mit Epilepsie bekannt sind, und deren phänotypisches Spektrum erweitert. Für die Entdeckung neuer pathogener genetischer Varianten im Zusammenhang mit Fieber-assoziierten Epilepsien sind weitere Studien erforderlich.

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Hartmann, Corinna: Investigating the genetic basis of fever-associated epilepsies using copy number variation analysis and targeted resequencing.

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