Metastasis of Pancreatic Cancer : Influence of the hepatic microenvironment on the growth behavior of pancreatic ductal epithelial cells

Lenk, Lennart Terje Niklas

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is usually diagnosed when distant metastasis already emerged. These mostly form in the liver whereas recent studies suggest that dissemination of pancreatic ductal epithelial cells (PDECs) may occur prior to primary tumor formation. Yet, it remains widely unclear how the hepatic microenvironment and its condition impact on metastatic outgrowth of disseminated PDECs. This study aimed at elucidating the impact of a physiological liver microenvironment characterized by hepatic stellate cells (HSCs) and an inflammatory hepatic microenvironment featuring a high abundance of hepatic myofibroblasts (HMFs) on growth behavior of premalignant and malignant PDECs. Characterization of liver metastases in PDAC bearing mice unveiled micrometastases with low amounts of proliferating tumor cells in HSCs-rich microenvironments whereas macrometastases with significantly higher quantities of proliferating tumor cells were detected in HMFs-rich areas. In a syngeneic mouse model for which aging was selected as inflammatory stimulus, livers of aged mice exposed significantly higher amounts of proliferating disseminated tumor cells (DTCs) and micrometastases than livers of young mice. Gene expression analysis of liver tissues showed higher expression of HMFs-related genes including Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in aged mice while young animals showed higher expression of functional homologues of human Interleukin-8 (IL-8). An indirect coculture system in which premalignant H6c7-kras cells or malignant Panc1 cells were cultured in presence of HSCs or HMFs showed that HSCs induce a state of dormancy in PDECs in dependence of IL-8 which is reversed by HMFs in a VEGF-dependent manner. This work shows a striking impact of the hepatic microenvironment and its condition on growth behavior of premalignant and malignant PDECs and identifies HSCs and HMFs as components of a dormancy permissive or restrictive hepatic microenvironment, respectively.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wird meist diagnostiziert, wenn bereits Fernmetastasen entstanden sind. PDAC-Metastasen bilden sich zumeist in der Leber, jedoch ist kaum bekannt, wie die hepatische Mikroumgebung und ihr Zustand das Auswachsen von disseminierten pankreatischen Duktusepithelzellen (PDEZ) beeinflussen können. Diese Studie sollte den Einfluss einer physiologischen Leberumgebung, charakterisiert durch hepatische Sternzellen (HSZ), und einer entzündlichen Mikroumgebung, charakterisiert durch hepatische Myofibroblasten (HMF), auf das Wachstumsverhalten von prämalignen und malignen PDEZ aufklären. Die Charakterisierung von Lebermetastasen in einem endogenen PDAC-Mausmodell zeigte das Aufkommen von Mikrometastasen mit einer geringen Anzahl an proliferierenden Tumorzellen in HSZ-reichen Mikroumgebungen, während Makrometastasen mit einer signifikant höheren Anzahl an proliferierenden Tumorzellen in HMF-reichen Mikroumgebungen festgestellt wurden. In einem syngenen Mausmodell, für welches Altern als inflammatorischer Stimulus gewählt wurde, zeigten Lebern von alten Mäusen eine signifikant höhere Anzahl an proliferierenden disseminierten Tumorzellen (DTZ) und Mikrometastasen als Lebern von jungen Mäusen, bei vergleichbarem Primärtumorwachstum. Genexpressionsanalysen von Lebergeweben zeigten eine deutlich höhere Expression von HMF-assoziierten Genen einschließlich Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in gealterten Mäusen, während junge Mäuse eine höhere Expression der funktionellen Homologe des humanen Interleukin-8 (IL-8) aufwiesen. Ein indirektes Kokultur-System, in welchem prämaligne H6c7-kras-Zellen oder maligne Panc1-Zellen mit HSZ oder HMF kokultiviert wurden, zeigte, dass HSZ mittels IL-8 einen Dormanzzustand in PDEZ induzieren, welcher durch HMF in Abhängigkeit von VEGF revertiert wird. Diese Arbeit zeigt einen starken Einfluss der hepatischen Mikroumgebung und ihres Zustandes auf das Wachstumsverhalten von prämalignen und malignen PDEZ.

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Lenk, Lennart: Metastasis of Pancreatic Cancer. Influence of the hepatic microenvironment on the growth behavior of pancreatic ductal epithelial cells. 2017.

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