The physiological relevance of ADAM17 in colon cancer development

Schmidt, Daniela Stefanie

Die physiologische Bedeutung von ADAM17 besteht in der irreversiblen proteolytischen Regulation von wichtigen Signalwegen wie dem EGFR Signalweg, wobei ADAM17 für die proteolytische Freisetzung von löslichen ErbB-Liganden wie Amphiregulin (AREG) verantwortlich ist. Lösliche EGFR Liganden binden an Rezeptoren der ErbB Rezeptor Tyrosinkinasefamilie, woraufhin sich Homo- oder Heterodimere der ErbB Rezeptoren bilden, welche durch Phosphorylierung aktiviert werden und intrazellulär u.a. Proliferationssignale weiterleiten. Die Expression von ADAM17, AREG und EGFR ist in Tumoren erhöht, was sich physiologisch durch signifikant verstärkte proteolytische Freisetzung von AREG auf intestinalen Epithelzellen äußert. Im Verlauf dieser Arbeit ließ sich dies in vitro bei humanen Kolorektalzelllinien, ex vivo in murinen 3D Organoidzellkulturen und in vivo in Gewebelysaten und Kolonkulturen von ADAM17 defizienten hypomorphen ADAM17ex/ex Mäusen zeigen. Um die pathophysiologische Relevanz von ADAM17 während der Darmkarzinogenese zu bestimmen, wurde im Rahmen dieser Arbeit zum einen ein entzündungsbasiertes Kolitis assoziiertes Darmkrebsmodell und zum anderen ein genetisch prädispositioniertes Modell mit hypomorphen ApcMin/+ ADAM17ex/ex Mäusen etabliert und analysiert. Die Mutation im Adenomatous polyposis coli (Apc) Gen hat eine Dysregulation des Wnt-Signalwegs zur Folge, was zur spontanen Entwicklung einer Vielzahl intestinaler Neoplasien führt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die ADAM17 Defizienz im CAC Mausmodell zu einer signifikant erhöhten Ausbildung von Karzinomen, assoziiert mit verstärkten Entzündungsmerkmalen, im Kolon führt. Bemerkenswerterweise zeigen die genetisch prädispositionierten ApcMin/+ Mäuse bei ADAM17 Defizienz eine signifikant reduzierte Tumoranzahl und verminderte Zellproliferation, die einheitlich geringgradigen Dysplasien entsprechen.

One of the physiological roles of ADAM17 is the proteolytic regulation of important pathways like the EGFR (epidermal growth factor receptor) pathway. ADAM17 cleaves membrane bound ErbB (erythroblastosis oncogene B) ligands such as Amphiregulin (AREG). The soluble ligands bind to receptors of the ErbB receptor tyrosine kinase family and trigger phosphorylation of both homo- or heterodimers of the ErbB receptors. Phosphorylation of ErbB receptors has been shown to activate intracellular signals such as proliferation. Expression and activation of ADAM17, AREG and EGFR is highly upregulated during tumorigenesis, which leads to increased shedding of AREG on intestinal epithelial cells as presented in this thesis. This effect was shown in vitro using human colorectal cancer cells, ex vivo in an established 3D murine organoid culture system and in vivo using tissue lysates and colon cultures from ADAM17 deficent hypomorphic ADAM17ex/ex mice. To identify the pathophysiological relevance of the previous results, the effect of ADAM17 deficiency on tumor formation was investigated in vivo in murine colitis associated cancer (CAC) as a model for inflammation associated colorectal cancer. Further a genetically predisposed colorectal cancer model was chosen, whereby ApcMin/+ mice crossbred with hypomorphic ADAM17ex/ex mice were generated and evaluated in this work. The mutated Adenomatous polyposis coli (Apc) gene results in dysregulation of the Wnt signaling pathway, which leads to a spontaneous development of multiple intestinal neoplasia (Min) in this mouse model. In summary, tumor formation is altered in ADAM17 deficiency CAC mouse model and hypomorphic ADAM17ex/ex mice developed higher numbers of carcinoma coupled with increased intestinal inflammation. Remarkably, the genetically predisposed ApcMin/+ mice deficient for ADAM17 showed a significantly reduced tumor number, diminished cell proliferation and low grade dysplasia

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Schmidt, Daniela: The physiological relevance of ADAM17 in colon cancer development. 2017.

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