Solvent-Free Processes for the Formation of β-Cyclodextrin Inclusion Complexes Within a Melt-Twin-Screw-Extruder

Heel, Annika Kristin

One of the major challenges in the field of pharmaceutical technology is the poor aqueous solubility, and consequently, poor bioavailability of active pharmaceutical ingredients (APIs). Two well-established technologies to improve the solubility and dissolution rate of APIs were combined in this project. Firstly, the formation of inclusion complexes with β-Cyclodextrin and secondly, the manufacture of solid dispersions by hot-melt extrusion (HME) and hot-melt granulation (HMG) whereby β-­Cyclodextrin served as matrix component. Throughout this thesis, the poorly water-soluble antifungal drug itraconazole served as model API. It was shown that it was possible to achieve a stable SE-process. For this, a self-developed die geometry was utilised. Also it was presented that products with the same quality could be obtained by a stable HMG procedure which was simpler to operate. An optimal HMG temperature profile was identified. By using the combined results of different methods, it was possible to conclude the presence of inclusion complexes in the melt granules. Additionally, different optimisation approaches were investigated. Polymeric additives, an alternative cyclodextrin, as well as a sugar alcohol were examined. The minor addition of hydroxypropyl methylcellulose in HMG resulted in faster itraconazole dissolution compared to the binary product. Furthermore, chosen manufactured samples were subjected to a stability study which was conducted at elevated conditions (40 °C/75 % relative humidity) for six months. In this thesis, it became obvious that the developed HMG process is a novel and innovative approach for the continuous processing of Cyclodextrins during which solvent-free inclusion complex formation can be achieved.

Eine der größten Herausforderungen für die pharmazeutische Formulierungsentwicklung ist die häufig schlechte Wasserlöslichkeit und damit unzureichende Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen. In dieser Arbeit wurden zwei gängige Methoden zur Verbesserung der Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen kombiniert untersucht, Einschlussverbindungen mit β-Cyclodextrin sowie die Erzeugung von festen Dispersionen anhand von Schmelzextrusion (SE) und Schmelzgranulierung (SG), wobei β-Cyclodextrin als Matrixsubstanz diente. Als Modellarzneistoff wurde das praktisch wasserunlösliche Antimykotikum Itraconazol verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass zum einen unter Zuhilfenahme einer eigens hierfür entwickelten Düsengeometrie eine stabile SE möglich war und zum anderen, dass gleichwertige Produkte mit einer stabilen SG erhalten werden konnten, die einfacher handzuhaben war. Es wurde ein optimales Temperaturprofil für die Herstellung des Schmelzgranulats identifiziert. Anhand der kombinierten Auswertung verschiedener Methoden war es möglich, auf das Vorhandensein von Einschlussverbindungen im Schmelzgranulat zu schließen. Zudem wurden weitere Optimierungsansätze betrachtet. Für Vergleichszwecke wurden polymerische Zusätze, ein alternatives Cyclodextrin, sowie ein Zuckeralkohol untersucht. Ein geringer Hydroxypropylmethylcellulose-Zusatz in der SG war in der Lage, die Itraconazol-Freisetzungsgeschwindigkeit im Vergleich zum binären Schmelzgranulat zu erhöhen. Darüber hinaus wurden Stabilitätsuntersuchungen bei Stressbedingungen (40 °C/75 % relative Luftfeuchte) über sechs Monate bei ausgewählten hergestellten Proben durchgeführt. Im Kontext dieser Arbeit konnte dargestellt werden, dass der entwickelte Schmelzgranulierungsprozess ein neuartiger, innovativer Ansatz für eine kontinuierliche Verarbeitung von Cyclodextrinen ist, um simultan lösungsmittelfrei Einschlussverbindungen zu erzeugen.

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Heel, Annika Kristin: Solvent-Free Processes for the Formation of β-Cyclodextrin Inclusion Complexes Within a Melt-Twin-Screw-Extruder.

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