Untersuchungen zur Rolle des Transkripitionsfaktors nuclear factor erythroid 2- related factor (Nrf2) in der frühen Phase der pankreatischen Karzinogenese

Genrich, Nora Geeske Brigitte

Die Genese des PDAC ist bis heute unzureichend verstanden. Als eine Ursache wird die Exposition des Epithels gegenüber oxidativem Stress diskutiert. Oxidative Radikale und Makrophagen scheinen an einer entzündungsassoziierten Karzinogenese beteiligt zu sein. Das Risiko genotoxischer Ereignisse wird durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 gemindert, der die Redox-Homöostase der Zelle sichert. Im PDAC ist Nrf2 konstitutiv aktiviert und wird mit dessen Chemoresistenz in Verbindung gebracht. Ein Mechanismus, der zur erhöhten Nrf2-Aktivität und Proliferation pankreatischen Gangepithels führt, ist die Aktivierung des Onkogens kras. In dieser Arbeit wurden Pankreasgangepithelien und PDAC-Vorläuferläsionen (PanIN), die meist die kras-Mutation tragen, von Gesunden und von Patienten mit chronischer Pankreatitis immunhistochemisch auf Nrf2 und den Proliferationsmarker Ki67 untersucht. Bereits in Kernen früher PanIN zeigte sich eine erhöhte Expression an aktiviertem Nrf2, die mit einer erhöhten Proliferationsaktivität assoziiert war. Mittels eines Cokulturmodells wurde der Einfluss von Makrophagen auf Nrf2-Level und Zellwachstum benigner und prämaligner Pankreasgangepithelzellen untersucht. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass er in dieser frühen Phase der Tumorgenese nicht wesentlich ist. Die Wirkung von Nrf2 auf das Pankreasgangepithelzellwachstum wurde nach Überexpression im Zusammenwirken mit TGF-ß1 dezidiert betrachtet. Es zeigte sich, dass der Effekt von Nrf2 allein gering war, Nrf2 aber die wachstumsinhibierenden Effekte von TGF-ß1 maßgeblich schwächte. Im PDAC werden erhöhte Spiegel dieses Zytokins gefunden, das ein potenter Wachstumsinhibitor ist, aber in späteren Stadien der Tumorgenese eher als Tumorpromotor fungiert. Diese Arbeit konnte zeigen, dass Nrf2 die TGF-ß1-Wirkung in benignen und prämalignen Pankreasgangepithelzellen antagonisiert, was auf einen funktionalen Wechsel beider Faktoren bereits in frühen Phasen der Tumorgenese hinweist.

The genesis of PDAC is still poorly understood. As one cause, the exposure of the epithelium to oxidative stress is discussed. Oxidative radicals and macrophages appear to be involved in inflammation-associated carcinogenesis. The risk of genotoxic events is diminished by the activation of the transcription factor Nrf2, which ensures the cell's redox homeostasis. Nrf2 is constitutively activated in the PDAC and is linked to its chemoresistance. One mechanism leading to increased Nrf2 activity and proliferation of pancreatic duct epithelium is the activation of the oncogene kras. In this work, pancreatic duct epithelia and PDAC progenitor lesions (PanIN), which mostly carry the kras mutation, were immunohistochemically stained on Nrf2 and Ki67 (proliferation marker) in healthy patients and patients with chronic pancreatitis. Already in nuclei of early PanIN an increased expression of activated Nrf2, which was associated with an increased proliferative activity, was shown. Using a coculture model, the influence of macrophages on Nrf2 level and cell growth of benign and premalignant pancreatic epithelial cells was investigated. The results indicated that their role is not essential at this early stage of tumorigenesis. The effect of Nrf2 on pancreatic duct epithelial cell growth was examined fter overexpression in association with TGF-β1. It was found that the effect of Nrf2 alone was low, but Nrf2 significantly weakened the growth-inhibiting effects of TGF-ß1. In PDAC, elevated levels of this cytokine are found, which is a potent growth inhibitor but acts more as a tumor promoter in later stages of tumorigenesis. This work demonstrated that Nrf2 antagonizes TGF-ß1 activity in benign and premalignant pancreatic epithelial cells, suggesting a functional change of both factors in early stages of tumorigenesis.

Quote

Citation style:

Genrich, Nora Geeske Brigitte: Untersuchungen zur Rolle des Transkripitionsfaktors nuclear factor erythroid 2- related factor (Nrf2) in der frühen Phase der pankreatischen Karzinogenese.

Rights

Use and reproduction:
No CC License (german copyright law applies)

Export