Funktionelle Charakterisierung von sgp130 als Regulator von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Darmkarzinogenese

Badke, Michael ORCID

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), inklusive Morbus Crohn (MC) und Kolitis Ulcerosa (UC) sind chronische, wiederkehrende und destruktive entzündliche Störungen des Verdauungstrakts. Interleukinn-6 (IL-6), mit seinen kontext-abhängigen pro- und antientzündlichen Eigenschaften, ist bekannt als Schlüsselmodulator der Entzündungsantwort in der CED wie auch anderer Entzündungskrankheiten und wird daher als prominentes Ziel für klinische Interventionen gesehen. Sgp130Fc ist der natürliche Inhibitor der löslichen Interleukin-6 Rezeptor Antworten (Transsignalling) und unterdrückt daher die pro-inflammatorischen Effekte von IL-6 während die anti-inflammatorischen Einflüsse von IL-6 durch den membrangebundenen Rezeptor (sogenanntes klassisches Signalling) unberührt bleiben. Wir analysierten den Effekt von transgenetisch erhöhten sgp130Fc Serumspiegeln in der DSS Kolitis und AOM-DSS induzierter Karzinogenese. Obwohl die Injektion von rekombinantem sgp130Fc die Krankheitsaktivität in der DSS Kolitis begrenzt, wird dieses klinische Ergebnis nicht begleitet durch entsprechende Veränderungen in der Krankheitsaktivität in der Mukosa. Im Gegensatz dazu führte ein transgener Anstieg von sgp130Fc zu einem Anstieg der Krankheitsaktivität im Mausmodell der DSS Kolitis, während keine signifikanten Unterschiede in der Histologie beobachtet werden konnten. Der Effekt einer begrenzten Karzinogenese durch injiziertes sgp130Fc zeigte sich nicht bei transgenen sgp130Fc-Mäusen. Letztlich sollte betont werden, dass ein transgen erhöhter Serumspiegel von sgp130Fc einen auffallend unterschiedlichen Effekt bezüglich der Krankheitsaktivität innerhalb der Kolitis hat, als eine vorübergehende Erhöhung des Serumspiegels von sgp130Fc.

Inflammatory bowel diseases (IBD), including Crohn`s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are chronic, relapsing and destructive inflammatory disorders of the gastrointestinal tract. Interleukin-6 (Il-6), with its context-dependent pro- and anti-inflammatory properties, is known as a key modulator of the inflammatory response in IBD, as well as in other inflammatory diseases and cancer, and therefore regarded as a prominent target for clinical intervention (1). Sgp130Fc is the natural inhibitor of the soluble interleukin-6 receptor transsignaling responses and therefore inhibiting the pro-inflammatory effects of IL-6 while the anti-inflammatory impact of IL-6 via the membrane-bound receptor (so called classical signaling) is left intact. We analyzed the effect of transgenically increased sgp130Fc serum levels in DSS-colitis and AOM-DSS induced tumorgenesis. Although the injection of recombinant sgp130Fc limits the disease activity in DSS-colitis, these changes in clinical outcome are not accompanied by changes in mucosal disease activity. In contrast, the transgenic increase of sgp130Fc leads to an increase in disease activity in the DSS-colitis mouse model, while no significant differences in the histology could be detected. The effect of limited tumorgenesis via injected sgp130Fc could not be seen in the transgenic sgp130Fc mice. Finally, it needs to be pointed out that transgenically elevated serum levels of sgp130Fc have a strikingly different effect on colitis disease activity than temporarily elevated sgp130Fc levels.

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Badke, Michael: Funktionelle Charakterisierung von sgp130 als Regulator von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Darmkarzinogenese. 2018.

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