The role of the intramembrane protease SPPL2a and its substrate CD74 in the development and function of dendritic cells

Gradtke, Ann-Christine

In summary, SPPL2a–deficiency affects DC development and function in a CD74–dependent manner with important consequences on their ability to clear mycobacterial infections. The altered surface abundance of PRR receptors and the disturbed cytokine response observed in SPPL2a-/- BMDCs possibly contributes to MSMD in SPPL2a–deficient patients. Reductions of the anti–inflammatory cytokine IL–10 together with enhanced IL–1beta responses could lead to enhanced inflammatory responses with increased tissue damage, thereby creating an environment supporting the spreading of mycobacteria. Reduced release of IL–12 family members by SPPL2a-/- BMDCs could result in impaired induction of T helper cell type 1 responses, which are required for clearance of mycobacteria. Thus, the results from this thesis reveal that MSMD in SPPL2a–deficient humans is not not only caused by the reduced frequency of cDC2 population, but also by a functional deficit of the remaining DCs.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine SPPL2a–Defizienz abhängig von CD74 die Entwicklung und Funktion dendritischer Zellen beeinflusst, mit Auswirkungen auf ihre Fähigkeit, mykobakterielle Infektionen zu erkennen und zu beseitigen. Die veränderte Oberflächenhäufigkeit der PRR–Rezeptoren und der gestörten Zytokinreaktion, die in SPPL2a-/- BMDCs beobachtet wurden, tragen möglicherweise zur MSMD bei SPPL2a–defizienten Patienten bei. Verminderte Freisetzung des entzündungshemmenden Zytokins IL–10 zusammen mit vermehrter IL–1beta–Antwort könnte zu stärkeren Entzündungsreaktionen mit erhöhter Gewebeschädigung führen, wodurch eine Umgebung geschaffen wird, die die Verbreitung von Mykobakterien begüunstigt. Reduzierte Freisetzung von IL–12–Familienmitgliedern durch SPPL2a-/- BMDCs können zu einer beeinträchtigten Induktion von Typ1–T–Helferzell–Antworten führen, die für die Beseitigung von Mykobakterien erforderlich sind. So zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass MSMD in SPPL2a-defizienten Patienten nicht nur durch die reduzierte Häufigkeit der cDC2–Population verursacht, sondern auch durch ein funktionelles Defizit der verbleibenden DCs beeinflusst werden kann.

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Gradtke, Ann-Christine: The role of the intramembrane protease SPPL2a and its substrate CD74 in the development and function of dendritic cells. 2018.

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