Innate Recognition and Inflammasome Activation in Human Myeloid Immune Cells by Methanogenic Archaea

Vierbuchen, Tim ORCID

The importance of the microbiota on health and immune homeostasis is widely accepted and many studies are currently dissecting the interaction between the microbiota and our body. Archaea are present at nearly every part of the body but their contribution to health and disease is not understood. The gut-associated methanogenic archaeon Methanosphaera stadtmanae induces inflammatory responses, however, the mechanism how this archaeon is sensed by the immune system has not been evaluated. In contrast, Methanomassiliicoccus luminyensis is discussed for supplementation in humans as it has the unique metabolic capability to degrade harmful trimethylamines. This study aims (1) to elucidate the receptors, archaeal structures and signaling pathways that are engaged upon activation by M. stadtmanae and (2) to analyze immunological features of M. luminyensis to exclude excessive immune stimulation. Human innate immune cells were used to characterize cellular activation showing that M. stadtmanae is a strong activator of the innate immune system capable of inflammasome activation and induction of interferons. Knockout cell lines were generated using CRISPR/Cas9 to specifically identify TLR7 and TLR8 as key receptors. Furthermore, our data demonstrate a TLR8-dependent activation of the NLRP3 inflammasome sharing major characteristics with the LPS-induced alternative pathway. M. luminyensis on the other hand induces only a weak response probably due to its low phagocytosis rate. Moreover, M. luminyensis exhibits typical characteristics of a commensal gut inhabitant which supports its application as probiotic supplement for TMA degradation. For the first time, this work describes specific recognition of an archaeon by human immune cells on the molecular level. As some studies indicate a potential connection of M. stadtmanae to inflammatory bowel disease and lung hypersensitivity, our findings might help to understand how archaea are involved in inflammatory disease progression.

Die Mikrobiota des Menschen ist wichtig für dessen Gesundheit und hat großen Einfluss auf die Immunhomöostase. Archaeen sind auf allen Körperstellen zu finden, ihr Einfluss auf Gesundheit und Krankheit ist jedoch weitgehend unbekannt. Methanosphaera stadtmanae ist ein methanogenes Archaeon, welches inflammatorische Immunantworten auslösen kann. Der molekulare Mechanismus, wie M. stadtmanae vom Immunsystem erkannt wird, ist unbekannt. Im Gegensatz dazu wird Methanomassiliicoccus luminyensis als Probiotikum diskutiert, da es schädliches Trimethylamin verstoffwechseln kann. Seine immunstimulatorische Aktivität ist jedoch unbekannt. Ziel dieser Arbeit ist es (1) die Rezeptoren, archaeellen Strukturen und Signalwege zu identifizieren, die wichtig für die Erkennung sind und (2) die immunologischen Eigenschaften von M. luminyensis zu analysieren, um übermäßige Immunantworten auszuschließen. Humane myeloide Zellen wurden verwendet, um die durch M. stadtmanae-vermittelte Immunantwort zu untersuchen, die vor allem durch Aktivierung des Inflammasoms und Expression von Interferonen gekennzeichnet ist. Mit Hilfe von CRISPR/Cas9-generierten knockout Zelllinien konnten TLR7 und TLR8 als Schlüsselrezeptoren identifiziert werden. Zudem wird eine TLR8-abhängige Inflammasomaktivierung induziert, die Eigenschaften der LPS-abhängigen alternativen Aktivierung aufweist. M. luminyensis löst dagegen nur schwache Immunantworten aus, wahrscheinlich aufgrund seiner geringen phagozytotischen Eigenschaften. Dieses Archaeon besitzt typische Eigenschaften eines kommensalen Darmbewohners, was für einen Einsatz als Probiotikum spricht. Zum ersten Mal konnte auf molekularer Ebene die Erkennung eines Archaeons durch menschliche Immunzellen beschrieben werden. Da ein Zusammenhang von M. stadtmanae mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Lungenhypersensitivität vermutet wird, kann diese Arbeit dazu beitragen, die Rolle von Archaeen in entzündlichen Erkrankungen besser zu verstehen.

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Vierbuchen, Tim: Innate Recognition and Inflammasome Activation in Human Myeloid Immune Cells by Methanogenic Archaea.

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