The impact of nutritional interventions on the progression of intestinal tumors in Drosophila melanogaster

Pfefferkorn, Roxana ORCID

Nutrition has attracted attention as a supportive systemic cancer treatment since tumors are highly sensitive to the nutrient environment. The major interventions that are beneficial during tumor development are diets with the majority of calories being derived from fats (HF), as well as different regimes of protein limitation (DR). I investigated the effects of HF dieting and strict DR on the development of stem cell-derived intestinal tumors in a Drosophila melanogaster model expressing a constitutively active human isoform of the EGFR pathway component RAF. Feeding a HF diet neither increased nor reduced tumor load but resulted in wasting of muscle and lean body mass in tumor bearing flies. This pathologic phenotype can also be observed in up to 80% of patients with advanced CRC. Cachexia-like wasting is likely due to tumor-induced insulin resistance which is potentiated by HF-induced insulin resistance. Subjection to DR resulted in the reduction of tumor mass and reinstated gut functionality. Nevertheless, tumor bearing flies subjected to DR experienced severe wasting and died prematurely. I applied a feeding regime of recurrent protein limitation to exploit the benefits of DR on tumor growth while circumventing tissue wasting. The recurrent diet was able to mimic lifelong DR in terms of tumor development and gut functionality, while it restored the lifespan of tumor bearing flies to the level of healthy control flies. Transcriptomic alterations induced by DR remained modified throughout phases of refeeding thus allowing the recurrent diet to mimic lifelong DR. Furthermore, refeeding specifically confers additional health- and lifespan promoting benefits. An alternating recurrent diet combining phases of strict DR with phases of refeeding effectively mimics lifelong DR and drastically reduces tumor growth in the fruit fly. In the future it will be vital to explore the ideal time span lengths of DR and refeeding, in order to establish an optimized recurrent feeding regime that is applicable as cancer treatment in humans.

In den letzten Jahrzehnten ist Ernährung verstärkt als Krebstherapie in den Fokus der wissenschaftlichen Forschung gerückt, da Tumorwachstum stark von den verfügbaren Nährstoffen abhängt. Hierbei zeigen Diäten mit einem hohen Fettanteil (HF), sowie Diäten mit geringem Proteingehalt (DR) den stärksten Einfluss auf die Tumorentwicklung. Ich habe die Effekte von HF und strikter DR auf die Tumorentwicklung, induziert durch die Expression von humanem, konstitutiv aktivem RAF in den intestinalen Stammzellen, in dem Modelorganismus Drosophila melanogaster untersucht. Eine HF Diät beeinflusste das Wachstum der Tumore nicht, induzierte jedoch einen Kachexie-ähnlichen Schwund von Fett- und Muskelgewebe. Dieser Gewebeabbau bedingt sich vermutlich durch eine Tumorinduzierte Insulinresistenz, die zusätzlich durch eine Fett-induzierte Insulinresistenz potenziert wird. DR reduzierte die Tumormasse drastisch und normalisierte die Verdauungstätigkeit. Dennoch verstarben DR-gefütterte Fliegen vorzeitig, da sie Fett- und Muskelschwund erlitten. Ich etablierte eine Diät mit wiederkehrender DR, um das Tumorwachstum zu vermindern und dem Gewebeschwund entgegenzuwirken. Ich konnte zeigen, dass wiederkehrende DR die gleichen Effekte auf das Tumorwachstum zeigt wie kontinuierliche DR. Gleichzeitig zeigten Tumorfliegen durch wiederkehrende DR die gleiche Lebensspanne wie gesunde Fliegen. Analysen der Transkriptome zeigten, dass nicht nur DR-bedingte Änderungen über Zufütterungsphasen hinweg aufrechterhalten blieben, sondern auch, dass die erneute Zufütterung zusätzliche Gesundheits- und Lebensspannen-fördernde Änderungen induziert. Eine Diät mit abwechselnden Phasen aus DR und Zufütterung kann die Effekte einer lebenslangen DR imitieren und vermindert Tumorwachstum in der Fruchtfliege. In Zukunft wird es von vorrangiger Bedeutung sein, herauszufinden, wie die DR- und Zufütterungsphasen optimal zusammen wirken, um einen möglich starken Wachstumlimitierenden Effekt zu erzielen, und so eine Krebstherapie für den Menschen zu verwirklichen.

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Pfefferkorn, Roxana: The impact of nutritional interventions on the progression of intestinal tumors in Drosophila melanogaster. 2018.

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