Einfluss des Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) auf die metabolische Reprogrammierung kolorektaler Zellen während der entzündlichen Karzinogenese des Darmes

Am Beispiel der entzündlichen Karzinogenese des Darmes soll im vorliegenden Projekt eine diesbezügliche Rolle von Nrf2 bei der Tu­morentstehung näher untersucht werden. Hierbei steht die Modulation des Stoffwechsels und die metabolische Kompartimentierung infolge einer deregulierten Nrf2-Aktivität im Mittelpunkt des Interesses. Die Ar­beiten umfassten hierzu auf Zellkultur basierte Untersuchungen zur Rolle von Nrf2 bei der metabo­lischen Repro­grammierung (v. a. mittels Expressionsanalysen zu Schlüsselenzymen der Glykolyse und des PPP) und der metabolischen Kompartimentierung (Expressions­analyse von Laktattransportern MCT1 und MCT4) sowie Metabolitenmessungen in prämalignen und malignen Kolonepithelzellen. Im Zusammenhang mit der metaboli­schen Kompartimentierung sollte auch untersucht werden, wie sich ein proinflammatorisches microenvironment auf prämaligne Kolonepithelzellen auswirkt. Hierzu sollten Kokultur-Versuche mit ROS-produzierenden Makrophagen (in vitro-generierte M1-Makrophagen) unternommen werden. Weiterhin sollten die Auswirkungen der Nrf2-Aktivität auf das Wachstums- und Apoptoseverhalten untersucht werden. Einen wesentlichen Bestandteil des Projektes sollten zudem immunhistochemische Analysen von Patienten­geweben darstellen. Anhand von Paraffingewebe aus Resektaten und Biopsaten von Kolitis- (CED) und KRK-Patienten sollen die in den in vitro-Experi­menten erbrachten Befunde gezielt validiert werden. Aus den zu erwartenden Ergebnissen sollten sich sowohl neue Parameter für eine frühzeitigere Diagnose und bessere Prognosestellung bei Risikopatienten für das KRK ergeben, als auch verbesserte Therapieoptionen.

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