Synthese und Charakterisierung photoschaltbarer Kinaseinhibitoren

Schehr, Miriam ORCID

In den letzten Jahrzehnten haben Projekte, potente Inhibitoren für Kinasen zu entwickeln, stetig zugenommen. Aktuell sind über vierzig verschiedene Kinaseinhibitoren, meist zur Behandlung verschiedener Krebsarten, als Medikament genehmigt. Jedoch zeigen viele dieser Inhibitoren eine mäßige Selektivität, welches zu einer Vielzahl an Nebenwirkungen führt. Das Ziel dieser Arbeit war Design, Synthese und Charakterisierung von reversibel photoschaltbaren Kinaseinhibitoren, die durch Bestrahlung mit Licht orts- und zeitaufgelöst in ihrer Aktivität kontrolliert werden können. Das hat potentiell den Vorteil, dass Nebenwirkungen und auch Resistenzbildung reduziert werden können. Außerdem können reversibel photoschaltbare Inhibitoren zur Aufklärung des Inhibitionsmechanismus auf molekularer Ebene beitragen. Dazu wurden 4,5-Diarylthiazol- und -imidazol-Derivate als Leitstrukturen verwendet, welche schon auf ihre pharmakologische Aktivität untersucht wurden. Es konnten insgesamt vier azobenzol-haltige und drei diazocin-funktionalisierte Inhibitoren erhalten werden. Es konnte zwar nur ein marginaler Unterschied zwischen den jeweiligen Isomeren der Inhibitoren festgestellt, aber unter anderem durch Protein-Inhibitor- Kristallstrukturen wichtige Rückschlüsse zur Charakteristik photoschaltbarer Inhibitoren gezogen werden, womit das Design in Zukunft optimiert werden kann.

In recent years protein kinases have become one of the most employed group of drug targets. Today, there are more than forty different kinase inhibitors on the market used mostly against a variety of different cancer types. However, a fair number of kinase inhibitors exhibit poor kinome selectivity. Our goal is to design, synthesize and characterize a reversible photoswitchable kinase inhibitor, which can be spatially and temporally controlled by light to minimize side effects as well as the development of resistances. In addition, these photoswitchable inhibitors could be of great interest to investigate the mechanism of inhibition on a molecular level. Therefore, we used 4,5-diarylthiazol and -imidazole units as core structures which already have been proven to be inhibitors of Casein kinase 1 and p38 MAPK. Four azobenzene-containing and three different diazocine-functionalized inhibitors could be successfully synthesized and characterized. Unfortunately, only minor differences in activity between the cis and trans isomers could be observed, but nevertheless, important conclusions based on ligand-protein crystal structures could be achieved for the improvement of the design of future photoswitchable inhibitors.

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Schehr, Miriam: Synthese und Charakterisierung photoschaltbarer Kinaseinhibitoren. 2018.

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