Differentielle Metabolomuntersuchungen im Übergang von gesunder Lebermorphologie zur NASH

Gruodyte, Auste

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung Inder Industrieländern. Jedoch ihre Pathophysiologie ist nur unvollständig verstanden. Das Screening von niedermolekularen Metaboliten bietet neue Einblicke in die Krankheitsmechanismen und zeigt neue Behandlungsziele auf. Methoden: Die Entdeckung (N = 33) und die Replikation (N = 66) von Leberbiopsien, die den Bereich von normaler Leber bis zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) umfassen, wurden festgestellt, um ein schnelles Einfrieren der Patienten unter 30 Jahren zu gewährleisten. 252 Metaboliten wurden mittels GC / MS bewertet. Replizierte Metaboliten wurden in einem Mausmodell mit hohem Fettgehalt der NAFLD ausgewertet. Ergebnisse: In einem zweistufigen metabolischen Screening wurden Hydrochinon (HQ, Pcombined = 3,0 9 10! 4) und Nicotinsäure (NA, Pcombined = 3,9 9 10! 9) invers mit der histologischen NAFLD-Schwere korreliert. NAFLD: Supplementation mit 1% HQ reduzierte nur die Lebersteatose, 0,6% NA reduzierten sowohl den Leberfettgehalt als auch die Serumtransaminase-Spiegel und induzierten ein komplexes regulatorisches Netzwerk von NAFLD-Genen, die mit der NALFD-Pathogenese in einer globalen Expressionsweganalyse verbunden sind. Die menschliche Nahrungsaufnahme von NA entspricht somit einer schützenden Wirkung von NA gegen die Progression von NASH. Schlussfolgerung: Bei diesem ersten niedermolekularen Screening von menschlichem Lebergewebe wurden zwei replizierte Schutzmetaboliten identifiziert. Entweder die Verwendung von NA oder das Anzielen ihrer regulatorischen Pfade könnten exploratorisch sein, um menschliche NAFLD zu behandeln oder zu verhindern.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most com- mon chronic liver disorder in industrialized countries, yet its pathophysi- ology is incompletely understood. Small-molecule metabolite screens may offer new insights into disease mechanisms and reveal new treatment targets. Methods: Discovery (N = 33) and replication (N = 66) of liver biopsies spanning the range from normal liver histology to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) were ascertained ensuring rapid freezing under 30 s in patients. 252 metabolites were assessed using GC/MS. Replicated metabo- lites were evaluated in a murine high-fat diet model of NAFLD. Results: In a two-stage metabolic screening, hydroquinone (HQ, pcombined = 3.0 9 10!4) and nicotinic acid (NA, pcombined = 3.9 9 10!9) were inversely correlated with histological NAFLD severity. A murine high-fat diet model of NAFLD demonstrated a protective effect of these two substances against NAFLD: Supplementation with 1% HQ reduced only liver steatosis, whereas 0.6% NA reduced both liver fat content and serum transaminase levels and induced a complex regulatory network of genes linked to NALFD pathogenesis in a glo- bal expression pathway analysis. Human nutritional intake of NA equivalent was also consistent with a protective effect of NA against NASH progres- sion. Conclusion: This first small-molecular screen of human liver tissue identified two replicated protective metabolites. Either the use of NA or tar- geting its regulatory pathways might be explored to treat or prevent human NAFLD.

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Gruodyte, Auste: Differentielle Metabolomuntersuchungen im Übergang von gesunder Lebermorphologie zur NASH. 2018.

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