Cofilin-2 in der dilatativen Kardiomyopathie – Implikationen für die molekulare Pathogenese

Hoppe, Phillip

Eine der häufigsten Ursachen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ist die dilatative Kardiomyopathie. Deren Entstehung liegt in bis zu 50% eine genetische Ursache zugrunde. Die dabei wirkenden molekularen Mechanismen sind nicht zufriedenstellend verstanden. In Vorversuchen unserer Arbeitsgruppe ist mit dem Calsarcin 1 defizienten Mausmodell gearbeitet worden, welche eine dilatative Kardiomyopathie mit linksventrikulärer Dilatation und Induktion der Hypertrophie assoziierten fötalen Gene ohne Hypertrophie der Kardiomyozyten entwickeln. Ausgehend von diesem Modell ist die microRNA, miR 301 3p, als herunterreguliert identifiziert worden. Ziel dieser Studie war nun die Identifizierung kardialer Zielstrukturen der miR 301a und deren Charakterisierung. Im Verlauf ist Cofilin 2 als Zielstruktur der miR 301a entdeckt worden, was durch Mutation der Bindestellen und Nachweis der in vitro Regulation verifiziert worden ist. Passend zu der verminderten Expression der miR 301a in den Calsarcin 1 defizienten Tieren zeigt sich eine verstärkte Cofilin 2 Expression bei gleichem Phosphorylierungsstatus, welcher auf eine vermehrte Cofilin¬ 2 Aktivität hindeuten kann. Weitere Mausmodelle des Herzversagens haben ebenfalls erhöhte Expressionsniveaus von Cofilin 2 gezeigt. Im Widerspruch zu den Calsarcin 1-/- Tieren ist hier auch miR 301a vermehrt exprimiert. Die hauptsächliche Expression sowohl von miR-301a als auch von Cofilin 2 findet sich dabei in Kardiomyozyten und weniger in kardialen Fibroblasten. Funktionell zeigen miR 301a und Cofilin 2 eine Übereinstimmung in der Regulierung des Serum Response Faktors, da miR 301a inhibierend und Cofilin 2 stimulierend auf die Aktivität des Serum Response Faktors wirken. In neonatalen Kardiomyozyten führt Cofilin 2 zu einer Induktion der Hypertrophie assoziierten Gene ohne Hypertrophie zu induzieren. Zusammenfassend implizieren die erhobenen Daten eine Beteiligung der miR 301a und Cofilin 2 in der Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie.

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Hoppe, Phillip: Cofilin-2 in der dilatativen Kardiomyopathie – Implikationen für die molekulare Pathogenese. 2019.

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