Aktivierungs- und Inaktivierungsmechanismen der proteolytischen Aktivität von ADAM17

Bartels, Anne-Kathrin ORCID

ADAM17 ist eine membranständige, ubiquitär exprimierte Metalloprotease, die in einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen eine Rolle spielt. Es sind über 80 Substrate bekannt, welche von ADAM17 proteolytisch prozessiert werden können. Dadurch werden eine Vielzahl biologischer Prozesse, wie z. B. die Immunantwort, Entzündungsreaktionen, sowie entwicklungsbiologische und regenerative Zellantworten, beeinflusst. Darüber hinaus spielt ADAM17 bei der Tumorentwicklung, Autoimmunerkrankung und chronischen Entzündungen eine entscheidende Rolle. Durch die Vielzahl an Prozessen, an denen ADAM17 beteiligt ist, wird die bedeutsame Rolle der Protease im Organismus deutlich und erfordert eine strikte Regulation ihrer Aktivität. Die membranständigen Substrate von ADAM17 werden nach Zellstimulation nahe der Zellmembran prozessiert, wodurch es zur Freisetzung ihrer Ektodomäne kommt. In dieser Arbeit wurden die strukturellen Voraussetzungen untersucht, die zur Freisetzung des sIL-6R erforderlich sind. Dabei stand der Abstand der ADAM17-Schnittstelle im IL-6R zur Zellmembran im Vordergrund. Mit diesem Beitrag sollte das Verständnis des Aktivierungsmechanismus von ADAM17 vertieft werden. Neues Wissen über Grundlagen der Aktivierung bzw. Inaktivierung von ADAM17 ist essentiell um zukünftig die Aktivität der Protease in pathologischen Situationen gezielt zu modifizieren. So wird ADAM17 durch die ER-residente PDIA6 inaktiviert. Dabei interagiert die PDIA6 auf der Zelloberfläche mit der MPD von ADAM17. Die resultierende Isomerisierung zweier Disulfidbrücken führt zu einer Konformationsänderung innerhalb der MPD. Dieser Vorgang resultiert in einer Strukturänderung, die es ADAM17 nicht mehr erlaubt die Schnittstellen der membranständigen Substrate zu erreichen. In dem zweiten Abschnitt der Arbeit wurde untersucht, wie die ER-residenten PDIs an die Zelloberfläche gelangen und auf der Zelloberfläche verbleiben. Damit sollte ein Beitrag zum Verständnis des Inaktivierungsmechanismus von ADAM17 geleistet werden.

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Bartels, Anne-Kathrin: Aktivierungs- und Inaktivierungsmechanismen der proteolytischen Aktivität von ADAM17. 2019.

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