Die Bedeutung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors GPRC5B für die Gefäßentzündung und Atherogenese

Freundt, Greta

Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Gefäße, welche aufgrund der weltweit steigenden Inzidenz ihrer Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt und Schlaganfall, zunehmend an Bedeutung gewinnt. Die bisher verfügbaren Therapien beschränken sich überwiegend auf die symptomatische Behandlung der Atherosklerose, greifen jedoch nicht in die entzündlichen Mechanismen ein, welche die Gefäßveränderungen vorantreiben. Der neu entdeckte G-Protein-gekoppelte „orphan“ Rezeptor GPRC5B ist in den Zucker- und Lipidstoffwechsel involviert, reguliert inflammatorische Prozesse im Fettgewebe und wird auch in den Zellen des vaskulären Systems sowie in Makrophagen endogen exprimiert. In der vorliegenden Arbeit wurde ein möglicher Einfluss von GPRC5B auf die Entzündung der Gefäßwand in vitro sowie auf die atherosklerotische Plaquebildung in vivo untersucht. Die Untersuchungen zeigten, dass ein proatherogenes, inflammatorisches Milieu zu einer verstärkten Expression von GPRC5B in den Zellen des vaskulären Systems führt und dass der Rezeptor selbst über die Aktivierung von ERK 1/2 sowie des NFκB-Signalwegs die inflammatorische Antwort der Zelle im Sinne einer positiven Rückkopplung verstärkt. In vivo verstärkte GPRC5B die Infiltration inflammatorischer Makrophagen in die entzündete Gefäßwand und förderte das Voranschreiten atherosklerotischer Läsionen. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse decken neue Funktionen des noch wenig untersuchten „orphan“ Rezeptors im Rahmen der Gefäßentzündung und Atherogenese auf und weisen auf ein therapeutisches Potential einer GPRC5B-Hemmung für die Behandlung dieser Erkrankung hin.

Atherosclerosis is a chronic vascular inflammatory disease, which is becoming more and more important due to the increasing incidence of its secondary diseases, such as myocardial infarction and stroke. The therapies available so far are mainly limited to the symptomatic treatment of atherosclerosis, but do not interfere with the inflammatory mechanisms that drive vascular lesions. The newly discovered G-protein coupled orphan receptor GPRC5B is involved in sugar and lipid metabolism, regulates inflammatory processes in adipose tissue and is also expressed endogenously in vascular cells and macrophages. The present study investigated the regulation of GPRC5B in the cells of the vascular wall and the impact of GPRC5B on vascular inflammation in vitro and on atherosclerotic plaque formation in vivo. The investigations in the current study showed that a pro-atherogenic inflammatory signaling leads to an increased expression of GPRC5B in the cells of the vascular wall, with the receptor sequentially enhancing the inflammatory response of the cell via activation of ERK1/2 and NFκB signaling pathways pointing to a positive feedback loop. In vivo, GPRC5B enhanced the infiltration of inflammatory macrophages into the inflamed vessel wall and promoted the progression of atherosclerotic lesions. The findings obtained in this study reveal novel functions of the orphan receptor GPRC5B in vascular inflammation and atherogenesis, might leading to a specific therapeutic target in the treatment of atherosclerosis.

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Freundt, Greta: Die Bedeutung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors GPRC5B für die Gefäßentzündung und Atherogenese. 2019.

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