Design und Synthese neuer TGFβ-Inhibitoren zur Regeneration von Herzmuskelgewebe

Längle, Daniel Sebastian ORCID

Im Kontext der kardiovaskulären Erkrankungen stellt der TGFβ-Signalweg ein attraktives therapeutisches Ziel dar, da dieser nicht nur während der kardialen Fibrosierung einen prominenten Einfluss besitzt, sondern auch im Bereich der Stammzellproliferation und -Differenzierung beteiligt ist. Bislang galt dessen selektive Hemmung trotz intensiver Bemühen als sehr anspruchsvoll bis vor einigen Jahren b-annellierte 1,4-Dihydropyridine (DHPs) mit einem völlig neuartigen Hemmmechanismus entdeckt wurden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden intensive Bemühungen vorgenommen, um für verschiedene Anwendungen speziell designte Verbindungen auf Basis dieser 1,4-DHPs zu entwickeln. Dafür musste zunächst die bereits bestehende Struktur-Wirkungsbeziehung mit neuen Substitutionsmustern unterfüttert werden. Anschließend wurden 1,4-DHP-Derivate für eine in vivo-Anwendung entwickelt, wobei die hierfür entscheidenden Probleme zu adressieren waren ohne die TGFβ-Signalwegsinhibition zu kompromittieren. So konnten Substanzserien mit verbesserten pharmakokinetischen Profilen erhalten werden. Des Weiteren wurde die Herstellung von molekularen Sonden („Probes“) auf Basis der DHPs angestrebt, um den neuartigen Wirkmechanismus der Verbindungen zu untersuchen und um zelluläre Bindepartner zu identifizieren. Dazu wurden komplexe Syntheserouten entwickelt, um die benötigten funktionellen Gruppen erfolgreich zu installieren. Dies führte zu hochaktiven und sehr selektiven Molekülen, welche ihre Anwendbarkeit in cellulo unter Beweis stellen konnten. Zuletzt konnten mittels eines Scaffold Hopping-Ansatzes drei neue Grundgerüste mit analogem Pharmakophor zu den 1,4-DHPs identifiziert werden. Für eines davon, ein 3,4-disubstituiertes Indol, wurde eine komplexe Syntheseroute entwickelt, über die eine Amid-basierte Bibliothek aufgebaut werden konnte. Die neue Serie an Substanzen stellt einen guten Startpunkt für die Entwicklung neuer TGFβ-Inhibitoren mit ähnlichem Wirkmechanismus zu den 1,4-DHPs dar.

In the context of heart disease, TGFβ signaling is an attractive therapeutic target as it contributes to cardiac scarring and is a key player in proliferation and differentiation of stem and progenitor cells. So far, targeting this signaling cascade selectively with small molecules proved to be challenging until a subset of b-annelated 1,4-dihydropyridines (DHPs) with an unique mode of action has been discovered. In this work, extensive efforts were undertaken to develop distinct 1,4-DHP-based derivatives for diverse applications. For this, it was necessary to first expand the structure activity relationship with new substitution patterns. Next, 1,4-DHPs for in vivo applications were developed by addressing key shortcomings of the compounds without compromising their activity against TGFβ signaling. Following these efforts, focused sets of compounds with optimized pharmacokinetic profiles were obtained. Further, probe molecules were developed for studying the 1,4-DHPs’ mechanism-of-action as TGFβ receptor type II degraders and to identify possible cellular binding partners. A complex synthetic strategy could be devised that enabled a versatile installation of the required reactive functionalities. This led to collection of highly active and selective molecules that already found in cellulo applicability. Finally, three new scaffolds were identified through in silico scaffold hopping with a similar pharmacophore to the 1,4-DHPs. For one of these scaffolds, i.e. 3,4-disubstituted indole, a synthetic route could be successfully developed and a small amide-based library was generated. This new set of compounds represents an ideal starting point for the development of novel TGFβ inhibitors with a similar mode-of-action compared to the 1,4-DHPs.

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Längle, Daniel: Design und Synthese neuer TGFβ-Inhibitoren zur Regeneration von Herzmuskelgewebe. 2019.

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