Medizinisch-chemische Optimierung von IWP-Derivaten zu neuen CK1delta-Inhibitoren

Witt, Lydia ORCID

In Anbetracht der steigenden Zahl von Krebsdiagnosen weltweit ist die Notwendigkeit der Entwicklung neuer Wirkstoffe selbstverständlich. Insbesondere die fortschreitenden Erfolge von Kinaseinhibitoren sind hierbei zu nennen. Kinasen, die durch Mutationen oder durch andere Mechanismen dereguliert sind und daher in engem Zusammenhang mit einer Vielzahl von Krankheitsbildern stehen, können durch Kinaseinhibitoren gezielt in ihrer Wirkung gehemmt werden. Die Kinase CK1δ ist in den letzten Jahren aufgrund der Vielzahl von zellulären Prozessen, an denen CK1δ beteiligt ist, immer stärker als potentielles therapeutisches target in den Fokus gerückt. Vor allem Mutationen von CK1δ scheinen oftmals ein höheres onkogenes Potential zu haben. In dieser Arbeit wurde das in silico basierte Design, die Synthese und die biologische Evaluierung neuer IWP-Derivate als CK1δ-Inhibitoren behandelt. Die IWP-Derivate wurden ursprünglich als Porcn-Inhibitoren veröffentlicht. Es zeigte sich allerdings im Kinase-Assay und in einem screening über 320 Kinasen eine hohe Affinität und Selektivität von IWP-2 (9) für CK1δ. Basierend auf dieser Kenntnis konnten erfolgreich fünf neue Serien von CK1δ-Inhibitoren sowie zwei weitere Verbindungen hergestellt werden, die keiner Serie zugeordnet wurden, darunter ein potentieller CK1δ DFG-out-Inhibitor. Die zu optimierende Leitstruktur der IWP-Verbindungen wurde dabei schrittweise verändert, wobei der Benzothiazol-Baustein als hinge-binder erhalten blieb. Im Molecular Modeling wurden zunächst die einzelnen Verbindungen der verschiedenen Serien hinsichtlich ihrer Bindeaffinität virtuell untersucht und anschließend eine Auswahl synthetisiert. In Kinase-Assays weist die Verbindung 16b mit 0.09 μM auf wtCK1δ den besten IC50-Wert der neuen Verbindungen auf. Darüber hinaus zeigen viele weitere Verbindungen eine Verbesserung der Inhibition von CK1 im Vergleich zu den originalen IWP-Verbindungen. Die hohe Selektivität, die IWP-2 (9) aufweist, konnte auch bei der Verbindung 11c in einem panel von 320 Kinasen nachgewiesen werden. In zellbasierten-Assays zeigte vor allem die Verbindung 11h ein breites Wirkspektrum. Neben den überwiegend hergestellten DFG-in-Inhibitoren wurde ein potentieller CK1δ DFG-out-Inhibitor 18 entworfen und hergestellt.

Given the rising number of cancer diagnoses worldwide, the need to develop new medicines is evident. In particular, the progressive successes of kinase inhibitors should be mentioned. Kinases that are deregulated by mutations or other mechanisms and therefore closely related to a variety of diseases can be targeted by kinase inhibitors. In recent years, the CK1δ kinase has come into focus as a therapeutic drugtarget because of the variety of cellular processes in which CK1δ is involved. Especially mutations of CK1δ often appear to have a higher oncogenic potential. In this thesis the in silico-based design, the synthesis and the biological characterization of new IWP derivatives as CK1δ inhibitors are discussed. The IWP derivatives were originally published as Porcn inhibitors, but a high affinity and selectivity of IWP-2 for CK1δ was demonstrated in kinase assays and in a screening over 320 kinases. Based on this findings, five new series of CK1δ inhibitors and two other unassigned compounds have been designed and synthesized including a potential CK1δ DFG-out inhibitor. The lead structure of the IWP compounds was optimized by stepwise modification, retaining the benzothiazole moiety as a key hinge binder. In modeling studies, the individual compounds of the various series were virtually examined for their binding affinity and a selection of ligands was subsequently synthesized. With an IC50 value of 0.09 μM on wtCK1δ in kinase assays compound 16b is the most potent new compound. In addition, many other new compounds show an improvement in inhibition of CK1δ compared to the original IWP compounds. The high selectivity of IWP-2, which was determined in a panel of 320 kinases, could also be shown for compound 11c. In cell-based assays in particular compound 11h showed a broad spectrum of efficacy. In addition to the predominantly produced DFG-in inhibitors, a potential CK1δ DFG-out inhibitor 18 was designed and synthesized.

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Witt, Lydia: Medizinisch-chemische Optimierung von IWP-Derivaten zu neuen CK1delta-Inhibitoren. 2020.

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