Cell-specific impact of IER3 on inflammation and carcinogenesis in the colon

Deisinger, Florian ORCID

Inflammatory bowel disease is a chronic inflammation disorder affecting mainly the colon and the small intestine. A common concomitant feature of this disease is the formation of colorectal cancer, causing worldwide about 38000 deaths per year. To date, the pathomechanisms underlying this disease are only partially known. Besides environmental factors and genetic alterations, an inadequate immune response to the host’s microbiome significantly contributes to the onset as well to the progression of the disease. Furthermore, macrophages have been identified as a cell type, highly involved in the pathophysiology of inflammatory bowel disease and colorectal carcinogenesis. The immediate early response gene Ier3, whose expression is highly up-regulated in patients suffering from inflammatory bowel disease, plays an important role in the cellular response to stress stimuli. Ier3 not only influences the regulation of apoptosis and proliferation but also affects several immunologic pathways, for instance by interacting with the NF-κB signaling cascade. In this project we analyzed the effects of a cell type specific depletion of Ier3 on the outcome of colitis and colitis associated carcinogenesis using an AOM/DSS mouse model. We were able to show, that a macrophage specific depletion of Ier3 significantly attenuates the severity of an AOM/DSS induced colitis as well as the formation of colorectal tumors. This protective effect was much less pronounced in an epithelial cell specific or genome wide depletion of Ier3. Furthermore, we observed a reduced responsiveness of Ier3 deficient macrophages to immunogenic stimuli like bacterial LPS, which manifests in a significantly decreased expression of the inducible nitric oxide synthase and a diminished release of reactive nitrogen species. As a result, these macrophages affect the integrity of the intestinal epithelial cell barrier to a much lesser extent when compared to activated Ier3 proficient macrophages. This relates to a differential effect on the transepithelial permeability caused by an altered expression and intracellular distribution of the cellular junction associated proteins E-cadherin and β-catenin as we could demonstrate in vivo and in vitro. In summary, our results reveal a novel mechanism how IER3 contributes to inflammatory bowel disease and colitis associated carcinogenesis.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und die daraus resultierende Entstehung ko- lorektaler Karzinome fordern weltweit etwa 38000 Tote pro Jahr. Die Pathomechanismen, die dieser Krankheit zugrunde liegen sind bisher nur zum Teil verstanden. Neben diver- sen genetischen- und Umweltfaktoren trägt vor allem eine inadäquate Immunreaktion gegenüber dem intestinalen Mikrobiom zur Initiation und Progression der Erkrankung bei. Des Weiteren konnten Makrophagen als ein Zelltyp identifiziert werden, welcher im hohen Maße an der Pathophysiologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen und kolorektaler Karzinome beteiligt ist. Das immediate early response Gen Ier3, dessen Expression in dieser Patientengruppe deutlich hochreguliert ist, spielt eine wichtige Rolle in der zellulären Antwort auf eine Vielzahl von Stress-Stimuli. Ier3 wirkt sich nicht nur auf die Regulation der Apoptose und Proliferation aus, sondern interagiert auch mit diversen immunologisch relevanten Signalwegen, wie zum Beispiel der NF-κB Kaskade. In dieser Arbeit wurden die Effekte einer Zelltyp-spezifischen Deletion von Ier3 auf den Verlauf einer Kolitis und der damit einhergehenden kolorektalen Karzinogenese im AOM/DSS Mausmodell untersucht. Wir konnten zeigen, dass eine Makrophagen- spezifische Ier3 Defizienz, die Schwere einer AOM/DSS-induzierten Kolitis signifikant abschwächt, sowie die Bildung kolorektaler Tumore signifikant reduziert. Dieser pro- tektive Effekt war bei einer Epithel-spezifischen oder genomweiten Depletion von Ier3 deutlich geringer ausgeprägt. Des Weiteren beobachteten wir eine reduzierte Responsivi- tät Ier3-defizitärer Makrophagen gegenüber immunologischen Stimuli, wie zum Beispiel bakteriellem LPS, welche sich in einer verringerten iNOS-Expression sowie in einer verminderten Freisetzung reaktiver Stickstoffspezies manifestierte. Solche Makrophagen beeinflussten im Vergleich zu Ier3-profizienten Makrophagen die Integrität der intestina- len Epithelzellbarriere in signifikant geringerem Maße. Dies äußerte sich vor allem in einer unterschiedlichen transepithelialen Permeabilität, verursacht durch eine veränderte Expression sowie intrazellulären Distribution der Zellkontakt-assoziierten Proteine E- Cadherin und β-Catenin, welche sowohl in vivo wie auch in vitro nachgewiesen wurde. Zusammengefasst zeigen diese Befunde einen neuen Mechanismus auf, wie IER3 zur Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen und einer damit verbundenen kolorektalen Karzinogenese beiträgt.

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Deisinger, Florian: Cell-specific impact of IER3 on inflammation and carcinogenesis in the colon. 2020.

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