Methotrexat-assoziierte Toxizität bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie und Down Syndrom

Kinder mit Down Syndrom (DS) haben ein erhöhtes Risiko an einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) zu erkranken (DS-ALL) und stellen einen Anteil von bis zu 5% aller pädiatrischen ALL-Patienten. Sie zeigen ein schlechteres Outcome als vergleichbare euploide Kinder (Non-DS, NDS) mit ALL (NDS-ALL). Dies ist u.a. der Tatsache geschuldet, dass DS-ALL stärker unter Therapie-bedingten Nebenwirkungen leiden. Daher erhalten sie oft eine dosisreduzierte ALL-Therapie. Besonders empfindlich reagieren DS auf den Folsäureantagonist Methotrexat (MTX), der bei ihnen u.a. schwerste Mukositiden auslösen kann. MTX wird u.a. im Protokoll M der ALL-BFM-Therapieprotokolle viermalig als Hochdosis-MTX (HD-MTX) verabreicht. Diese Arbeit ist die bisher größte Untersuchung zu MTX-assoziierten Toxizitäten bei DS-ALL und soll helfen, die auftretenden Toxizitäten nach HD-MTX-Gabe besser zu verstehen. Ausgewertet wurden dazu klinische Daten von 103 DS-ALL- und 1109 NDS-ALL-Patienten aus drei ALL-BFM-Studien (der Jahre 1995, 2000 und 2009) bzgl. in Protokoll M verabreichter MTX-Dosis, dem Auftreten bzw. Schweregrad von verschiedenen Toxizitäten sowie den MTX-Plasmaspiegeln. Insgesamt zeigten DS-ALL signifikant häufiger Grad 3 und 4 Toxizitäten als NDS-ALL. DS-ALL, die – wie mittlerweile empfohlen – eine um 90% reduzierte MTX-Dosis erhielten, litten im Vergleich zu DS-ALL mit voller Dosis signifikant weniger häufig an Grad 3 und 4 Toxizitäten. Jedoch zeigten sie signifikant stärkere Toxizitäten als NDS-ALL, die die volle MTX-Dosis erhielten. Diese Beobachtung ließ sich nicht durch veränderte MTX-Plasmaspiegel erklären. Vorsichtige Dosissteigerungen bei DS-ALL, die zuvor eine niedrigdosierte MTX-Gabe gut vertrugen, führten zu keinem Anstieg der Toxizität und können daher als sicher betrachtet werden. Dosisreduktionen bei DS-ALL, die nach Erhalt einer hohen MTX-Dosis unter starker Toxizität litten, halfen die Nebenwirkungen abzumildern. Um eine Erklärung für die klinisch beobachtete unterschiedliche Suszeptibilität für MTX-assoziierte Toxizitäten innerhalb der DS-ALL-Kohorte zu finden, wurde der Einfluss des Single-nucleotide-Polymorphismus rs1051266 des auf Chromosom 21 kodieren Folat- und MTX-Transporters SLC19A1 untersucht. Hierbei konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen dem höher aktiven A-Allel und einer stärker ausgeprägten Toxizität festgestellt werden.

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