Methotrexat-assoziierte Toxizität bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie und Down Syndrom

Kroll, Mirko

Kinder mit Down Syndrom (DS) haben ein erhöhtes Risiko an einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) zu erkranken (DS-ALL) und stellen einen Anteil von bis zu 5% aller pädiatrischen ALL-Patienten. Sie zeigen ein schlechteres Outcome als vergleichbare euploide Kinder (Non-DS, NDS) mit ALL (NDS-ALL). Dies ist u.a. der Tatsache geschuldet, dass DS-ALL stärker unter Therapie-bedingten Nebenwirkungen leiden. Daher erhalten sie oft eine dosisreduzierte ALL-Therapie. Besonders empfindlich reagieren DS auf den Folsäureantagonist Methotrexat (MTX), der bei ihnen u.a. schwerste Mukositiden auslösen kann. MTX wird u.a. im Protokoll M der ALL-BFM-Therapieprotokolle viermalig als Hochdosis-MTX (HD-MTX) verabreicht. Diese Arbeit ist die bisher größte Untersuchung zu MTX-assoziierten Toxizitäten bei DS-ALL und soll helfen, die auftretenden Toxizitäten nach HD-MTX-Gabe besser zu verstehen. Ausgewertet wurden dazu klinische Daten von 103 DS-ALL- und 1109 NDS-ALL-Patienten aus drei ALL-BFM-Studien (der Jahre 1995, 2000 und 2009) bzgl. in Protokoll M verabreichter MTX-Dosis, dem Auftreten bzw. Schweregrad von verschiedenen Toxizitäten sowie den MTX-Plasmaspiegeln. Insgesamt zeigten DS-ALL signifikant häufiger Grad 3 und 4 Toxizitäten als NDS-ALL. DS-ALL, die – wie mittlerweile empfohlen – eine um 90% reduzierte MTX-Dosis erhielten, litten im Vergleich zu DS-ALL mit voller Dosis signifikant weniger häufig an Grad 3 und 4 Toxizitäten. Jedoch zeigten sie signifikant stärkere Toxizitäten als NDS-ALL, die die volle MTX-Dosis erhielten. Diese Beobachtung ließ sich nicht durch veränderte MTX-Plasmaspiegel erklären. Vorsichtige Dosissteigerungen bei DS-ALL, die zuvor eine niedrigdosierte MTX-Gabe gut vertrugen, führten zu keinem Anstieg der Toxizität und können daher als sicher betrachtet werden. Dosisreduktionen bei DS-ALL, die nach Erhalt einer hohen MTX-Dosis unter starker Toxizität litten, halfen die Nebenwirkungen abzumildern. Um eine Erklärung für die klinisch beobachtete unterschiedliche Suszeptibilität für MTX-assoziierte Toxizitäten innerhalb der DS-ALL-Kohorte zu finden, wurde der Einfluss des Single-nucleotide-Polymorphismus rs1051266 des auf Chromosom 21 kodieren Folat- und MTX-Transporters SLC19A1 untersucht. Hierbei konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen dem höher aktiven A-Allel und einer stärker ausgeprägten Toxizität festgestellt werden.

Cite

Citation style:

Kroll, Mirko: Methotrexat-assoziierte Toxizität bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie und Down Syndrom. 2019.

Rights

Use and reproduction:

Export