Identifizierung und Charakterisierung langer nicht-kodierender RNAs in der pathologischen kardialen Hypertrophie

Lange nicht-kodierende RNAs sind eine heterogene Gruppe von regulatorischen Transkripten mit einer Länge von über 200 Basenpaaren. Durch ihre Beteiligung an der Regulation von Chromatinstruktur, Transkription, posttranskriptioneller Prozessierung sowie durch die Modulation molekularer Signalwegen sind langen nicht-kodierende RNA an einer Vielzahl von biologischen Prozessen beteiligt. Auch bei kardiovaskulären Erkrankungen konnten spezifische Expressionsprofile von langen nicht-kodierenden RNAs detektiert werden, die ihre funktionelle Bedeutung sowie ihr Potential als mögliche Biomarker oder therapeutische Zielmoleküle unterstreichen. Um einen Einblick in die Bedeutung langer nicht-kodierender RNAs für die pathologische kardiale Hypertrophie zu gewinnen, untersuchten wir das Expressionsprofil langer nicht-kodierender RNAs nach experimentaler Nachlasterhöhung. Die Microarrayanalyse zeigte eine differentielle Regulation von 1364 langen nicht-kodierenden RNAs nach transthorakaler aortaler Konstriktion. Durch Anwendung statistischer Kriterien wurden 7 lange nicht-kodierende RNAs ausgewählt, deren Expression mittels qPCR validiert und deren Funktion in-vitro weiter untersucht wurde. Unter diesen langen nicht-kodierenden RNAs befanden sich neben vollkommen unbeschriebenen Transkripten auch bekannte lange nicht-kodierende RNAs wie Malat-1, linc-RAM und RIAN. Interessanterweise zeigte sich in „gain- and loss-of-function“ Experimenten für Snhg18 und 1700123M08Rik ein antihypertropher Effekt auf neonatalen Kardiomyozyten. Zusätzlich zeigte sich im Microarray eine vermehrte Expression von AK0120407 im TAC-Modell. Doch die Sequenzanalyse zeigte, dass AK012047 für ein Peptid aus 63 Aminosäuren namens OCC-1 kodiert. In der qPCR bestätigte sich die vermehrte Expression von OCC-1 im TAC-Modell sowie in weiteren murinen Herzinsuffizienzmodellen. In-vitro wurde die siRNA-vermittelte Herunterregulation von OCC-1 in neonatalen Mauskardiomyozyten von einer Induktion hypertropher Gene wie ANF und BNP begleitet. Um zwischen den Effekten von AK012407 und dem OCC-1 Peptid zu differenzieren, wurden die adenovirale Überexpression der gesamten AK012407 Sequenz sowie die selektive Überexpression des offenen Leserahmens für OCC-1 untersucht. Dabei zeigte sich ein verstärkter hypertropher Effekt von Phenylephrin auf Zellgröße und Genexpression nach selektiver Überexpression des offenen Leserahmens. Wir vermuten einen prohypertrophen Effekt des Peptids, dem die antihypertrophe Wirkung der nicht-kodierenden Anteile AK012407s entgegenstehen. Zusammenfassend konnte eine Gruppe von langen nicht-kodierenden RNAs mit differentieller Regulation in einem Mausmodell für kardiale Hypertrophie identifiziert werden. Das therapeutische Potential dieser neuen Erkenntnisse muss in künftigen Studien evaluiert werden.

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