Epigenetische Voralterung bei Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen

Die Keimzentrums-B-Zell-Lymphomentitäten Burkitt-Lymphom, Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und Follikuläres Lymphom machen insgesamt einen Anteil von 80% an den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen aus und leiten sich von Antigen-aktivierten Keimzentrums-B-Zellen ab. Da diese drei Lymphomentitäten jeweils spezifische Verteilungen des Erkrankungsalters aufweisen, schien es interessant, den Zusammenhang zwischen dem Altern und der Lymphomagenese zu untersuchen. Altern ist ein komplexer Prozess, der sich sowohl auf molekulare Funktionen in den einzelnen Zellen als auch auf den gesamten Organismus auswirkt. Auch epigenetische Mechanismen weisen altersabhängige Veränderungen auf. In dieser Arbeit wurde das von Steve Horvath beschriebene DNA-Methylierungsalter als epigenetischer Biomarker des biologischen Alters untersucht. Während das DNA-Methylierungsalter nach Horvath bei gesunden Individuen präzise das chronologische Alter schätzt, wurden bei mehreren Tumorarten stärkere Abweichungen des epigenetischen DNA-Methylierungsalters vom chronologischen Alter festgestellt. Da bisher keine Studien zum epigenetischen Alter von Lymphomen veröffentlicht wurden, sollte in dieser Arbeit das DNA-Methylierungsalter nach Horvath von Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen im Vergleich zu gesunden Blutproben sowie gesunden B-Zell-Proben verschiedener Differenzierungsstadien untersucht werden. Hierfür wurde das genomweite DNA-Methylierungsprofil der Proben auf dem Methylierungsarray Infinium HumanMethylation450 BeadChip (Illumina) gemessen. Anhand der Methylierungswerte wurde das epigenetische DNA-Methylierungsalter der Proben berechnet und anschließend mit dem chronologischen Alter verglichen. Wie in der Studie von Steve Horvath wich auch in dieser Arbeit das DNA-Methylierungsalter der gesunden Blutproben im Median um 2,9 Jahre vom chronologischen Alter ab, sodass die von Horvath beschriebenen Angaben zur Präzision des DNA-Methylierungsalters bestätigt werden konnten. Während das DNA-Methylierungsalter der gesunden hämatopoetischen Progenitorzell-, Pro-B-Zell-, Prä-B-Zell-, unreifen B-Zell-, naiven B-Zell- und B-Gedächtniszell-Proben mit dem chronologischen Alter übereinstimmte, wiesen die Keimzentrums-B-Zell- und Plasmazell-Proben sowie die Lymphomproben aller drei Entitäten ein signifikant höheres DNA-Methylierungsalter verglichen mit ihrem chronologischen Alter auf. Die epigenetische Voralterung der Keimzentrums-B-Zellen und Plasmazellen im Vergleich zu den frühen B-Zell-Reifestadien lässt sich wahrscheinlich auf die starke Proliferation und die somatische Hypermutation im Rahmen der Keimzentrumsreaktion zurückführen. Von den Keimzentrums-B-Zellen leiten sich die Keimzentrums-B-Zell-Lymphome ab, welche ebenfalls epigenetisch vorgealtert waren. Hierbei wiesen die Burkitt-Lymphomproben die stärkste epigenetische Voralterung mit einem im Median um 45,6 Jahre älteren DNA-Methylierungsalter im Vergleich zu ihrem chronologischen Alter auf, während die epigenetische Voralterung bei den Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom-Proben mit 18,5 Jahren und bei den Follikulären Lymphomproben mit 14,9 Jahren weniger stark ausgeprägt war. Zudem unterschieden sich die Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom- und Follikulären Lymphomproben nicht signifikant im Ausmaß ihrer epigenetischen Voralterung von den Keimzentrums-B-Zell-Proben, während die Burkitt-Lymphomproben eine signifikant größere epigenetische Voralterung als die Keimzentrums-B-Zell-Proben aufwiesen. Somit scheint sich der Prozess der epigenetischen Voralterung, welcher schon bei den Keimzentrums-B-Zellen beobachtet wurde, während der Lymphomagenese der Burkitt-Lymphome fortzusetzen, wohingegen das epigenetische DNA-Methylierungsalter der Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome und der Follikulären Lymphome nicht signifikant durch die Lymphomagenese beeinflusst wird. Da in den Cytosin-phosphatidyl-Guanin-Loci des DNA-Methylierungsalter-Algorithmus nach Horvath die Zielgene der Polycomb-Gruppen-Proteine angereichert sind, könnte die differentielle Methylierung dieser Zielgene in den späten B-Zell-Reifestadien sowie den Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen die beobachtete epigenetische Voralterung in diesen Probengruppen erklären. Die Polycomb-Gruppen-Proteine üben eine wichtige Funktion bei der Steuerung der Genexpression in Stammzellen und während der Differenzierung aus. Sowohl während des Alterungsprozesses als auch während der B-Zell-Reifung werden die Zielgene der Polycomb-Gruppen-Proteine hypermethyliert, welche bei Stammzellen normalerweise reprimiert werden. Diese spezifische Hypermethylierung könnte zu einer Dedifferenzierung der Zellen führen und ein erhöhtes Risiko der malignen Entartung zur Folge haben. Da eine epigenetische Voralterung bereits mit einer erhöhten Mortalität assoziiert wurde, könnte das DNA-Methylierungsalter der Lymphome in Zukunft zur Therapieauswahl und zur Abschätzung der Prognose genutzt werden.

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