Inhalable Cannabidiol : Formulation Considerations for Extremely Lipophilic, UV-Labile Substances

Today, more than 40 % of marketed active substances and up to 60 % new chemical entities (possibly future active substances) show high levels of lipophilicity [152]. One group of extensively researched, extremely lipophilic actives are cannabinoids, which also often exhibit UV-lability. Cannabinoids can therefore be regarded as substances that are difficult to formulate. The historical way of cannabinoid application is inhalation. The inhalative route can be considered as advantageous for drug application, as it is enables a rapid effect and circumvents the first pass effect, which can lead to higher bioavailabilities (in this case 31 % vs 16 % see chapter 3.1.1) and therefore lower required doses. However, the formulation of inhalable pharmaceutics is often more complicated than oral formulations. This is a result of the low (aerodynamic) particle size (0.5 – 5 μm) that is required to deposit the API in the desired areas of the lungs. Some substances cannot be micronised easily, due to their physicochemical properties, and particles in this size range often exhibit a strong tendency to agglomerate, due to increased cohesion. This project focussed on the identification of a possible approach to formulate an inhalative product containing cannabidiol (CBD) which might also be applicable for other cannabinoids or novel compounds with similar physicochemical properties. Due to stability issues, the formulation as a dry powder was favoured over solution-based formulations like metered dose inhalers. Nonetheless, a comparison between a pressurised metered dose inhaler and a dry powder inhaler was conducted to evaluate the potential of these formulations. For the formulation of a dry powder, the production of a solid dispersion of CBD in a polymeric matrix was regarded promising. For this type of formulation three polymers were evaluated (hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) and Soluplus®). To generate particles in the desired size range, a spray-drying process was developed for each individual matrix. Due to the instability of CBD, each formulation was produced with and without ascorbyl palmitate (AP), which was identified as an efficacious antioxidant for CBD in solution. It was possible to achieve excellent loading efficiencies (96 – 101 %) and solid yields (59 – 75 %) with the developed spray-drying procedures. Every formulation had a mean particle size between 4 μm and 7 μm. The formulations were characterised aerodynamically and achieved fine particle fractions (FPF) between 8 % and 30 % with the Cyclohaler® device. Aerodynamic assessment with the blister-based Diskus® device was not possible, due to physicochemical changes during the sealing procedure of the blisters. Furthermore, a twelve-week stability study with three different storage conditions (5 °C, 25 °C & 60 % rH and 40 °C & 75 % rH) was conducted. Afterwards, the influence of the different conditions on the physicochemical properties, the CBD content and the aerodynamic behaviour was evaluated. The former two evaluations were also done on differently packaged (bulk, capsule, blister) samples of the formulations, while content analyses were also performed on the unprocessed material and pMDIs. Due to analytical issues, the content analyses need to be evaluated with care. However, as most of the samples retained the highest CBD content when stored in the refrigerator (same packaging) or in a blister (same storage), it seems that that the formulations are most stable when stored in the blister and under refrigeration. Regarding the stability of CBD, Soluplus® was the most effective matrix, while HPMC-AS showed the best physicochemical stability and aerodynamic behaviour. Additionally, it was revealed that the addition of AP is not beneficial for the aerodynamic behaviour, the physicochemical stability or the stability of the API when formulated as a dry powder matrix and could possibly exhibit a negative influence on some of these parameters.

Mehr als 40 % der aktuell zugelassenen Wirkstoffe und bis zu 60 % der aktuell erforschten Wirkstoffe zeichnen sich durch eine hohe Lipophilie aus [152]. Cannabinoide sind eine um-fangreich beforschte Gruppe von extrem lipophilen aktiven Substanzen und weisen zusätzlich häufig eine UV Instabilitität auf. Cannabinoide können folglich als schwierig zu formulierende Substanzen angesehen werden. Traditionell werden Cannabinoide dem Körper über die Inhalation zugeführt. Die inhalative Applikation kann aufgrund eines schnellen Wirkungseintritts und der Umgehung des First-Past-Effektes, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit (in diesem Falle 31 % statt 16 %, siehe Kapitel 3.1.1) und damit geringeren benötigten Wirkstoffdosen führen kann, als vorteilhaft angesehen werden. Allerdings ist die Formulierung von inhalativen Arzneiformen oft komplizierter als die von oralen. Dies liegt an der geringen (aerodynamischen) Partikelgröße (0,5 – 5 μm), welche der Wirkstoff aufweisen muss, um sich in den gewünschten Lungenarealen abzusetzen. Einige Substanzen, unter anderem die Cannabinoide, können aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften nur schwer mikronisiert werden. Außerdem zeigen Partikel in diesem Größenbereich, aufgrund von erhöhter Kohäsion, häufig eine starke Agglomerationstendenz. Dieses Promotionsprojekt beschäftigte sich schwerpunktmäßig mit der Entwicklung eines Formulierungsansatzes für ein inhalatives Produkt mit Cannabidiol (CBD), der auch für andere Cannabinoide oder Wirkstoffe mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften angewendet werden könnte. Die Formulierung eines Trockenpulvers wurde einer lösungsbasierten Formulierung (z.B. Dosieraerosol) gegenüber bevorzugt, weil Stabilitätsprobleme des Wirkstoffs in Lösungen wahrscheinlicher sind. Um das Potential von beiden Formulierungs-typen einschätzen zu können, wurden Dosieraerosole und Pulverinhalatoren trotzdem verglichen. Für den angestrebten Formulierungsansatz wurden feste CBD-Dispersionen in einer Polymermatrix als vielversprechend angesehen. Für diesen Formulierungstyp wurden drei verschiedene Polymere (Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Hydroxypropyl Methylcellulose Acetat Succinat (HPMC-AS) und Soluplus®) verwendet. Um Partikel in der erforderlichen Größe herzustellen, wurden Sprühtrocknungsprozesse für jede Matrix entwickelt. Aufgrund der Instabilität von CBD wurde jede Formulierung jeweils einmal mit und einmal ohne Ascorbylpalmitat (AP) hergestellt. AP wurde im Vorfeld als wirksames Antioxidans für CBD identifiziert. Die entwickelten Sprühtrocknungsprozesse wiesen ausgezeichnete Beladungseffizienzen (96 – 101 %) und solide Produktionsausbeuten (59 – 75 %) auf. Jede der Formulierungen hatte eine mittlere Partikelgröße zwischen 4 und 7 μm. Außerdem wurde jede Formulierung aerodynamisch charakterisiert (Feinpartikelfraktionen (FPF) 8 – 30 %). Dafür wurde der Cyclohaler® verwendet. Aufgrund von physikochemischen Veränderungen durch den Versiegelungsprozess der Blister, war es nicht möglich eine aerodynamische Charakterisierung mit dem blisterbasierten Diskus® Inhalator durchzuführen. Des Weiteren wurde eine dreimonatige Stabilitätsstudie unter drei verschiedenen Lagerungsbedingungen (5 °C, 25 °C & 60 % rH und 40 °C & 75 % rH) durchgeführt. Hierbei wurde der Einfluss der verschiedenen Lagerungsbedingungen auf die physikochemischen Eigenschaften, den CBD-Gehalt und das aerodynamische Verhalten untersucht. Die ersten beiden Untersuchungen wurden des Weiteren auch auf unterschiedlich verpackte Proben der Formulierungen (Bulk, Kapsel, Blister) angewendet, während die Gehaltsanalysen auch mit dem Basismaterial und Dosieraerosolen durchgeführt wurden. Aufgrund von analytischen Schwierigkeiten können die Ergebnisse der Gehaltsbestimmungen nicht als gesichert angesehen werden. Da die meisten der Proben nachdem sie im Kühlschrank (selbe Verpackung) und im Blister (selbe Lagerbedingung) im Vergleich den höchsten CBD Gehalt hatten, legen die Ergebnisse nahe, dass diese Formulierungen am stabilsten sind, wenn sie verblistert im Kühlschrank gelagert werden. Soluplus® war in Bezug auf die Stabilisierung des CBD die effektivste Matrix, während HPMC-AS die beste physikochemische Stabilität und das beste aerodynamische Verhalten gezeigt hat. Außerdem wurde festgestellt, dass das Hinzufügen von AP für die aerodynamischen Eigenschaften sowie die physikochemische Stabilität und die Stabilität des Wirkstoffs nicht von Vorteil oder sogar nachteilig ist.

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