Untersuchung der tumorbiologischen Bedeutung von VISTA im perioperativ/neoadjuvant behandelten Magenkarzinom

Das Magenkarzinom hat trotz großer Fortschritte in chirurgischer und chemotherapeutischer Therapie noch immer eine insgesamt schlechte Prognose. Zugrunde liegt meist ein bei Diagnosestellung bereits fortgeschrittenes Tumorgeschehen. Zunehmendes Verständnis um die Relevanz immunevasorischer Prozesse in Tumorzellen weckt nun das Interesse diese Effekte zu charakterisieren und potenzielle Therapieziele zu identifizieren. Diese Arbeit befasst sich mit VISTA (V-domain immunoglobulin(Ig)-containing suppressor of T-cell activation), einem neuen Mitglied der B7-Membranproteinfamilie. Diese Proteine zeichnen sich durch ihre Funktion als Immun-Checkpoint-Regulatoren aus und umfassen klinisch bereits relevante Vertreter wie CTLA-4 und PD-1/PD-L1. VISTA übernimmt die Rolle eines Immun-Checkpoint-Inhibitors und induziert vor allem Effekte der Immunkontrolle. Der Nachweis bei Magenkarzinomen und zugehörigen tumorinfiltrierenden Lymphozyten konnte bereits geführt werden, doch ist bislang nichts über den Nachweis von VISTA nach neoadjuvanter/perioperativer Chemotherapie bekannt. Ziel dieser Arbeit war es, diese Wissenslücke zu schließen und den Nachweis von VISTA in neoadjuvant/perioperativ behandelten Magenkarzinomen zu charakterisieren und im Vergleich mit einer Kohorte therapienaiver Magenkarzinome Rückschlüsse auf die Effekte platinbasierter Chemotherapie zu ziehen. Es wurden Gewebeschnitte von 141 Fällen neoadjuvant behandelter Magenkarzinome mit 93 korrespondierenden regionären Lymphknoten- und 15 Fernmetastasen immunhistochemisch gegen VISTA gefärbt. Mikroskopisch wurden prozentualer Anteil und Intensität immunreaktiver vitaler Tumorzellen ermittelt. Positive Immunzellen (z.B. Lymphozyten, Granulozyten, Makrophagen) wurden pro Gesichtsfeld bei 400x Vergrößerung für Primärtumoren, geeignete Lymphknoten und Fernmetastasen ausgezählt. Die Ergebnisse wurden anschließend mit klinisch-pathologischen Patientencharakteristika korreliert, und den Ergebnissen einer früheren Untersuchung durch Böger et al. an therapienaiven Magenkarzinomen verglichen. VISTA wurde in 38 (30,9%) Primärtumoren, 18 (21,7%) korrespondierenden Lymphknoten- und 5 (33%) Fernmetastasen nachgewiesen. Der Nachweis korrelierte in Tumor- und Immunzellen signifikant mit einer geringen Tumorregression (Becker-Regressionsgrad: p=0,002; p<0,001). Außerdem bestand ein Zusammenhang von VISTA in Immunzellen und dem verwandten Immun-Checkpoint-Inhibitor PD-L1 in Immun- und Tumorzellen (p<0,001; p=0,004). Diese Studie zeigt erstmals, dass VISTA in neoadjuvant behandelten Magenkarzinomen und dessen Metastasen nachweisbar ist. Der Zusammenhang eines vermehrten Vorkommens in Fällen geringer oder keiner Tumorregression spricht für einen Einfluss auf das Therapieansprechen durch die Beteiligung an Immunevasionsprozessen. Der Vergleich mit Fällen therapienaiver Magenkarzinome zeigt eine deutliche Erhöhung von VISTA in Tumor- und Immunzellen nach der Exposition zu platinbasierter Chemotherapie. Das gemeinsame Vorkommen mit PD-L1 präsentiert ein Ziel kombinierter VISTA- und PD-L1-Blockade bei nicht redundanten Signalwegen. Außerdem könnten besonders Patienten mit einem auf konventionelle Chemotherapie schlecht ansprechenden Tumor in Zukunft von einer um VISTA-Inhibitoren ergänzten adjuvanten Therapie profitieren.

Rights

Use and reproduction:

No license. The provisions of the German Copyright Act (UrhG) apply.

Please note that individual components of the publication may be subject to other licensing or copyright conditions.

Cite

Citation style:
Could not load citation form.