Identifizierung und Charakterisierung von Maturin als neues Zielprotein in der Pathogenese der kardialen Hypertrophie aus Genexpressionsanalysen der Hypertrophen Kardiomyopathie

Pathologische kardiale Hypertrophie tritt als Anpassungsmechanismus auf anhaltende Überbeanspruchung des Herzmuskels auf und bedeutet für die Betroffenen mittel- und langfristig eine Einschränkung von Belastbarkeit und Lebensqualität sowie eine gesteigerte Mortalität. Zwar sind mittlerweile vielfältige molekulare Mechanismen bekannt, welche das Krankheitsbild verursachen und aggravieren können. Jedoch sind die therapeutischen Möglichkeiten nach wie vor unzureichend. Ziel dieser Arbeit war es daher, in einem „bedside-to-bench“-Ansatz die differentielle Regulation ausgewählter Gene aus einer Microarray-Analyse von humanen HCM-Gewebeproben in experimentellen Hypertrophiemodellen zu überprüfen und nähere Hinweise auf deren Funktion zu liefern. In diesem Zusammenhang konnten wir c7orf41/Maturin identifizieren, welches in Modellversuchen zur Hypertrophie in der Zellkultur und auch in vivo signifikant herabreguliert war. Die adenovirale Überexpression von Maturin bewirkt eine Induktion des fetalen hypertrophen Genprogrammes sowie eine Zunahme der Zellgröße von NRVCM. Maturin ist in diesen Zellen perinukleär lokalisiert, was auf eine Anreicherung im Endoplasmatischen Retikulum hindeuten könnte. Analog hierzu konnte die Expression des Gens durch Auslösung von ER-Stress deutlich induziert werden. Überexpression von Maturin führt jedoch zu keiner Veränderung in der Expression der zentralen ER-Stressgene. Weiterhin konnte in Hungerversuchen in vitro und in vivo eine Induktion von Maturin beobachtet werden, was eine Verbindung zum Prozess der Autophagie vermuten lässt. Sowohl ER-Stress bzw. die Unfolded Protein Response als auch die Autophagie sind mittlerweile als möglicherweise bedeutende molekulare Mechanismen an der Entstehung einer Vielzahl kardialer Pathologien, u.a. auch der Hypertrophie, bekannt. Es konnte in dieser Dissertation gezeigt werden, dass Maturin in hypertrophierten Maus- und Rattenkardiomyozyten vermindert exprimiert wird, eine artifizielle Überexpression des Gens jedoch zur Induktion von Hypertrophie führt. Dieser Effekt wird möglicherweise über eine Beteiligung des Maturin-Proteins an ER-Stress und Autophagie hervorgerufen und stellt eine Basis für künftige Forschung zu diesem bislang nur wenig charakterisierten Gen dar.

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