Antiinflammatorische Wirkung von Triptolid auf Ratten-Mikrogliazellen

In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Triptolid auf Mikrogliazellen in einem in vitro Modell untersucht mit der Fragestellung, ob diese Substanz in der Therapie neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden kann. Die steigende Prävalenz neurodegenerativer Erkrankungen wie der M. Alzheimer und der M. Parkinson macht die Erforschung neuer Therapieoptionen notwendig. Neurodegenerativen Erkrankungen ist gemeinsam, dass diesen eine Dysregulation des lokalen Immunsystems zugrunde liegt, die zu einer chronischen Inflammation mit Neuronenverlust und damit Progredienz der Erkrankung führt. Eine Eindämmung der Neuroinflammation, an der hauptsächlich Mikrogliazellen beteiligt sind, ist somit ein vielversprechender Therapieansatz. Triptolid, eine bioaktive Komponente aus der chinesischen Kletterpflanze Wilfords Dreiflügelfrucht (Tripterygium wilfordii) wird traditionell in der chinesischen Medizin zur Behandlung von entzündungsvermittelten Erkrankungen, wie bspw. Arthritis, eingesetzt. In dieser Arbeit wurde Triptolid in einem neuroinflammatorischen in vitro Modell untersucht, ob es zu einer Veränderung der Zytokinsekretion, der Proliferation und Migration sowie der Phagozytoseaktivität kommt, wenn primäre Mikrogliazellen aus den Hirnen neugeborener Ratten mit LPS stimuliert und mit Triptolid koinkubiert wurden. Es wurde eine signifikante eine Reduktion der Expression von iNOS in LPS-stimulierten Mikroglia nach Koinkubation mit Triptolid nachgewiesen. Auch die Untersuchungen des Genexpressionsprofils der proinflammatorischen Zytokine in aktivierten Mikrogliazellen zeigte, dass die Expression der Zytokine IL-6, IL-1β und TNF-α durch Triptolid signifikant gesenkt wurde. Auf Proteinebene wurde ebenfalls eine signifikante Reduktion der Freisetzung von IL-6 in Mikrogliazellen nachgewiesen. Neben proinflammatorischen Zytokinen ist auch das Chemokinsystem mit dem neuroinflammatorischen und neurodegenerativem Geschehen im ZNS assoziiert. Veränderungen im Chemokinmuster kann eine Grundlage der chronischen Inflammationsreaktion darstellen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Triptolid modulierend auf das Chemokinsystem wirkt, indem es die Genexpression der Chemokine CCL2, CCL3, CCL5, CCL7 und CXCL10 in aktivierten Mikrogliazellen signifikant reduziert. Einen weniger ausgeprägten Effekt hat Triptotlid auf die Expression der Chemokinrezeptoren CCR5 und CXCR4. Hier reduziert Triptolid lediglich die Genexpression des Rezeptors CXCR4 im Vergleich zu ruhenden Mikrogliazellen. Ein weiterer Faktor, der eine Rolle in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen spielt, ist eine veränderte Phagozytoseaktivität von Mikrogliazellen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Triptolid keinen Einfluss auf die Genexpression des Phagozytoserezeptors FcγR1 in LPS-aktivierten Mikrogliazellen hat und dass es tendenziell die durch LPS-induzierte verminderte Phagozytoseaktivität von Mikrogliazellen wieder aufheben kann. Zusammenfassend ist die Neuroinflammation ein komplexer Prozess, der eine zentrale Rolle bei verschiedenen ZNS-Erkrankungen spielt. Triptolid stellt aufgrund seiner antiinflammatorischen Wirkungsweise und seinen modulierenden Effekt auf Mikrogliazellen eine vielversprechende Substanz in der Therapie neurodegenerativer Erkrankungen dar.

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